替比夫定及恩替卡韦对乙肝患者肾功能的影响及临床意义

2018-11-07王爱国王运才吴成勇

实用药物与临床 2018年10期

王爱国，王运才，吴成勇

0 引言

乙型肝炎是全球性感染疾病，目前亚洲为乙型肝炎的高发地区。有报道，虽然乙肝疫苗的普及在预防乙肝上发挥重大作用，但我国每年仍有约100 000人死于乙肝[1]。抗病毒治疗可有效抑制乙肝病毒复制，是目前乙肝治疗的主要方案，其在延缓肝细胞炎症及肝纤维化、减少肝功能失代偿等方面发挥显著作用。目前，替比夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯均为临床常用的抗病毒药物[2]，长期抗病毒治疗是乙型肝炎最合适的方法，但其导致的肾功能损害不容忽视[3]。国外研究证实，阿德福韦酯长期应用可导致肾功能损害[3]，但目前尚缺少关于替比夫定、恩替卡韦治疗乙型肝炎肾功能损害的研究。本研究以76例乙型肝炎患者为例，观察替比夫定、恩替卡韦治疗乙肝患者的疗效及其对肾功能的影响，以期为慢性乙肝患者治疗药物的选择提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择我院2014年1月至2015年5月收治的76例乙型肝炎患者，按随机数表法分为A组、B组，各38例。纳入标准：①符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版)》[4]中的诊断标准；②HBeAg阳性者HBV DNA≥105copies/ml，HBeAg阴性者HBV DNA≥104copies/ml；③ALT持续升高≥2 ULN，ALT为(1～2)×ULN；④肝脏炎症或纤维化≥2级；⑤患者对研究知情并签署知情同意书。排除标准：①合并其他类型病毒性肝炎者；②伴HIV感染、糖尿病、难治性腹水者；③年龄>55岁者；④合并自身免疫性肝炎或因放化疗致免疫功能低下者；⑤大量酗酒者(女性>20 g/d，男性>30 g/d)；⑥基础肾功能较差[eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)]者；⑦妊娠与哺乳期女性；⑧中途停药或未按医嘱用药者。两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

1.2 方法两组患者均采取单药治疗，A组应用替比夫定(北京诺华制药有限公司，规格：600 mg*7片)，600 mg/d；B组应用恩替卡韦(中美上海施贵宝制药有限公司，规格：0.5 mg*7片)，0.5 mg/d。两组均连续用药2年。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效评估比较两组治疗1年、2年的HBV DNA转阴率、ALT复常率、HBeAg转阴率。采用实时荧光定量PCR法检测HBV DNA，HBV DNA转阴：HBV DNA≤103copies/ml；ALT复常：血清ALT水平<40 U/L；HBeAg检测采用电化学发光法。

1.3.2 肾功能检测分别于治疗前及治疗6个月、1年、2年后对两组患者进行1次肾功能检查。①血肌酐(Scr)应用罗氏COBAS C501全自动生化分析仪检测，血清肌酐正常参考范围：男0.90～1.50 mg/dl、女0.80～1.200 mg/dl。②肾小球滤过率(eGFR)计算公式：eGFR=186×血清肌酐-1.154×年龄-0.203×0.742×1.227，单位为ml/(min·1.73 m2)，其中年龄单位为岁，血清肌酐单位为mg/dl(将μmol/L转化为mg/dl，1 mg/dl=1 μmol/L×0.011 31)。参照美国肾脏基金会制定的肾功能不全标准：eGFR<90 ml/(min·1.73 m2)。

2 结果

2.1 临床疗效两组治疗1年、2年的HBV DNA转阴率、HBeAg转阴率、ALT复常率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 两组一般资料比较

表2 两组临床疗效比较(例，%)

注：*连续校正卡方

2.2 肾功能检测结果

2.2.1 治疗前后血清Scr水平比较 A组治疗前后血清Scr水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，B组治疗前后血清Scr水平比较差异有统计学意义(P<0.05)。A组治疗2年的血清Scr水平高于B组(P<0.05)。见表3。

2.2.2 治疗前后eGFR比较治疗6个月、1年、2年后，两组患者eGFR均升高(P<0.05)；A组治疗后1年、2年eGFR高于B组(P<0.05)。见表4。

3 讨论

抗病毒药物均经肝脏转化后由肾脏排泄，长期服用可能引起肾损伤风险，如形成肾毒性等[5]。本研究纳入76例乙型肝炎患者，分别应用替比夫定与恩替卡韦单药治疗，以对比两药对乙型肝炎患者的肾功能损害，结果显示，两种药物治疗1年、2年的HBV DNA转阴率、HBeAg转阴率、ALT复常率均较为接近，提示二者的临床疗效相当。

恩替卡韦为一线抗病毒药物，具有较强的抗HBV作用，是治疗乙型肝炎的理想药物[6-9]。替比夫定为胸腺嘧啶脱氧核苷类多聚酶药物，可对HBV DNA聚合酶进行特异性抑制[10-11]，抗病毒作用强。徐鹤翔等[12]研究结果显示，替比夫定治疗乙型肝炎的24周HBeAg转阴率为46.70%，高于恩替卡韦的20.00%，与本研究结论不一致，可能与本研究中HBeAg阳性患者例数较少有关。两组用药后1年的血清Scr较治疗前均未见明显差异，至治疗2年时，检测结果则显示，B组血清Scr降低，而A组治疗前后差异无统计学意义，且A组治疗2年的血清Scr高于对照组，结果表明，随着治疗时间的延长，B组于治疗2年后开始显现出一定程度的肾损害，而A组用药2年肾功能损害不明显，提示替比夫定的肾保护作用更为理想。

eGFR无法被直接检测，是结合患者的年龄、血肌酐等数据计算得到的数值，是肾功能的良好评价指标[13]。本研究中，从治疗6个月开始，两组eGFR均出现明显升高，且随着治疗时间的延长，两组eGFR均进一步持续升高。治疗后6个月、1年、2年，A组的eGFR均高于B组。结果表明，在相当的抗病毒效果下，替比夫定对患者肾功能的保护及改善作用更显著。有报道，乙型肝炎患者可能因病毒直接攻击肾脏细胞、乙肝病毒诱导细胞因子或介质对肾组织造成间接破坏等原因而出现肾功能受损[14]。由于替比夫定在改善肾功能方面具有优势，所以，其对合并肾功能不全或伴有肾脏高风险的乙型肝炎患者的应用价值更高。有研究显示，恩替卡韦的5年耐药率低于1.2%，具有多重耐药屏障[15]。本研究表明，替比夫定对乙型肝炎患者的肾保护作用更佳，但也有报道，其最大的缺点在于耐药率高，长期用药后存在病毒耐药的风险[16]。本研究中，在2年用药期间，两组均未见病毒耐药情况，但仍需引起重视。乙肝病毒抗原可在肾脏内聚集，形成免疫复合物，进而对其滤过功能造成影响[17]。临床所用的抗病毒药物可抑制乙肝病毒复制，但无法清除表面抗原，因此，替比夫定对肾功能的改善作用并非通过清除或减少免疫复合物来实现的。目前有研究发现，服用替比夫定者外周血中血管紧张素转化酶水平与用药前相比大幅降低，该现象在服用恩替卡韦的患者中也同样存在，预示替比夫定与恩替卡韦可能通过降低血管紧张素转化酶的水平来实现肾小球滤过率的提高[18-19]，但详细机制有待进一步探析。