原发性醛固酮增多症高血压患者临床特征分析

刘小宁，蔡军，马文君，周宪梁，宋雷，张慧敏，吴海英，娄莹，郝素芳，卞瑾，张雪，刁晓林，徐心仪

方法：回顾性收集2016-01至2017-12期间中国医学科学院阜外医院高血压病房收治的4 782例高血压患者资料，将其中的PA患者与原发性高血压（PH）患者根据年龄、性别1:2匹配后比较其临床特征，并比较血钾正常和低钾血症（＜3.5 mmol/L）PA患者的临床特征。

结果：247例（5.2%）患者确诊为PA，其中位年龄48.8（16.6）岁，男性148例（59.9%），143例（57.9%）有低钾血症。与PH患者相比，PA患者收缩压较高[150（24）mmHg vs 145（27）mmHg，1 mmHg=0.133 kPa]，左心室质量指数（LVMI）较高 [83.4（36.6）g/m2 vs 75.7（26.2）g/m2]，尿微量白蛋白 /肌酐较高 [24.1（41.1）mg/g vs 10.5（22.1）mg/g]，合并冠心病（12.6% vs 7.7%）和外周动脉疾病（11.7% vs 4.7%）者比例较高，但低密度脂蛋白胆固醇[2.6（1.0）mmol/L vs 2.9（1.1）mmol/L]、总胆固醇 [4.4（1.2）mmol/L vs 4.6（1.3）mmol/L]和糖化血红蛋白水平 [5.4（0.6）% vs 5.6（0.6）%]较低，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。与血钾正常的PA患者相比，低钾血症PA患者年龄较小[45.9（16.8）岁 vs 51.3（14.3）岁 ]，但舒张压[95（26）mmHg vs 90（20）mmHg]、尿微量白蛋白/肌酐[28.5（40.6）mg/g vs 20.5（32.8）mg/g]和LVMI [86.5（34.8）g/m2 vs 77.9（31.8）g/m2]较高，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

结论：与PH患者相比，PA患者靶器官损害重，合并心血管病比例高。有低钾血症的PA患者年龄较小，但舒张压较高且靶器官损害较重。

原发性醛固酮增多症（PA）是指肾上腺皮质分泌过量醛固酮，使肾素-血管紧张素系统活性受抑制，过量的醛固酮导致水钠潴留，血容量增多，临床出现高血压伴或不伴低血钾。PA是继发性高血压的重要组成部分，大部分PA是由于出现高血压才被诊断[1]，因此需引起心内科医生的高度重视。PA由于激素水平异常而出现独立于高血压之外的靶器官损害，常导致靶器官损害出现更早，程度更重[2，3]，及早诊断后对因治疗或手术切除治疗后，作为继发症状的高血压通常可完全或明显缓解，对这部分患者的靶器官保护和远期生活质量提高有很大意义。本研究就我院高血压中心近两年住院患者中PA患者的临床特征及靶器官损害情况进行了总结分析。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析中国医学科学院阜外医院高血压中心2016-01至2017-12期间因高血压首次住院的患者共4782例，将其中的PA患者与原发性高血压（PH）患者根据年龄、性别按1:2的比例匹配后比较其临床特征。将PA患者按血钾≥3.5 mmol/L 或＜3.5 mmol/L分为血钾正常PA患者和低钾血症PA患者进行亚组分析。

1.2 研究方法与内容

本研究中，高血压的诊断及危险分层依据1999年世界卫生组织/国际高血压学会（WHO/ISH）高血压治疗指南的标准。PA根据患者症状、体征及血钾、卧立位醛固酮/肾素比值（ARR）、卡托普利试验、生理盐水输注试验、双肾上腺影像学检查、双侧肾上腺静脉采血、基因检测等检查予以确诊并定位[4]。

患者入院后完善血常规、肝肾功能、血糖、血脂、电解质、甲状腺功能、血气分析、性腺六项、超声心动图、X线胸片、颈动脉超声、眼底检查、睡眠呼吸暂停初评、四肢血压、踝肱指数、24小时动态血压、卧立位醛固酮和肾素、血儿茶酚胺、尿变肾上腺素/尿变去甲肾上腺素、24小时尿钾和尿钠、24小时尿醛固酮、尿常规、尿微量白蛋白/肌酐、血清皮质醇节律及过夜1 mg地塞米松抑制试验、上午8点促肾上腺皮质激素、双肾肾上腺肾动脉计算机断层摄影/超声等初筛试验和靶器官损害初评检查。根据化验检查结果酌情决定是否继续做进一步确诊试验、定位检查和靶器官损害的进一步评价。

本研究还收集患者的一般临床资料，包括性别、年龄、体重指数（BMI）、入院血压。血化验指标包括血钾、血钠、空腹血糖、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯、总胆固醇、血肌酐、尿酸、糖化血红蛋白、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、同型半胱氨酸及立位血浆醛固酮、肾素、ARR。尿化验指标包括24小时尿醛固酮、尿微量白蛋白/肌酐、24小时尿钾、24小时尿钠。超声心动图指标包括左心房前后径、左心室舒张末期前后径、舒张末期室间隔厚度、左心室后壁厚度、左心室射血分数，并计算左心室质量指数（LVMI）[5]。同时收集患者合并冠心病、心肌梗死、心力衰竭、心房颤动、2型糖尿病、脑梗死、脑出血、睡眠呼吸暂停综合征、肾功能不全、主动脉夹层、主动脉瘤、外周动脉狭窄/闭塞等情况。

1.3 统计学方法

所有数据处理应用R i386 3.4.3软件包完成，应用SPSS 22.0软件包复核。计量资料符合正态分布的以均数±标准差表示，非正态分布的以中位数（四分位间距）表示。计数资料以例数（构成比）表示。符合正态分布的计量资料比较采用t检验，非正态分布的采用非参数检验。计数资料比较采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 原发性醛固酮增多症患者与原发性高血压患者的一般资料比较（表1）

4782例高血压患者中，确诊PA患者247例。PA患者中位年龄48.8（16.6）岁，男性148例（59.9%），存在低钾血症143例（57.9%），56例（22.7%）合并中、重度睡眠呼吸暂停综合征。

与PH患者相比，PA患者收缩压较高[150（24）mmHg vs 145（27）mmHg，1 mmHg=0.133 kPa]，血钾 较 低 [（3.4±0.5）mmol/L vs（3.9±0.4）mmol/L]，血钠较高[（141.2±2.5）mmol/L vs （140.1±2.1）mmol/L]，24小 时 尿 钾 较 高 [21.6（12.2）mmol vs 18.8（11.5）mmol]，24小时尿钠较低[64.0（38.2）mmol vs 71.8（50.3）mmol]，立位血浆醛固酮较高[20.1（14.4）ng/dl vs 12.3（9.1）ng/dl]，立位血浆肾素较低 [3.7（6.7）μIU/ml vs 24.2（38.9）μIU/ml]，立位 ARR 较高 [4.8（11.3）（ng/dl）/（μIU/ml） vs 0.5（0.8）（ng/dl）/（μIU/ml）]， 24 小时尿醛固酮较高 [5.9（5.6）μg vs 3.4（3.4）μg]，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。而两类患者间BMI、舒张压、尿酸、同型半胱氨酸水平差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

与PH患者相比，PA患者LDL-C水平低[2.6（1.0）mmol/L vs 2.9（1.1）mmol/L]，总胆固醇水平低 [4.4（1.2）mmol/L vs 4.6（1.3）mmol/L]，糖化血红蛋白水平低[5.4（0.6）% vs 5.6（0.6）%]，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。而两类患者间空腹血糖、HDL-C、甘油三酯水平差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

2.2 原发性醛固酮增多症患者与原发性高血压患者的靶器官损害情况比较（表1）

超声心动图指标中，PA患者的左心房前后径[37（6）mm vs 35（5）mm]、左心室舒张末期前后径 [49（5）mm vs 48（6）mm]、室间隔厚度 [10（2）mm vs 10（2）mm]、左心室后壁厚度[10（2）mm vs 9（1）mm]均大于PH患者，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。与PH患者相比，PA患者LVMI较高[83.4（36.6）g/m2vs 75.7（26.2）g/m2]， NT-proBNP 较 高[57.4（69.4）pg/ml vs 38.1（53.8）pg/ml]，合并冠心病比例较高（12.6% vs 7.7%），差异均有统计学意义（P均＜0.05）。两类患者间左心室射血分数及合并心肌梗死、心力衰竭、心房颤动比例差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

与PH患者相比，PA患者尿微量白蛋白/肌酐较高[24.1（41.1）mg/g vs 10.5（22.1）mg/g]，差异有统计学意义（P＜0.001）。而两类患者间血肌酐、合并肾功能不全比例差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

表1 原发性醛固酮增多症患者与原发性高血压患者临床特征比较

表1 原发性醛固酮增多症患者与原发性高血压患者临床特征比较

注：LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；NT-proBNP：N末端B型利钠肽原。*：数据不符合正态分布，用中位数（四分位间距）表示。1 mmHg=0.133 kPa

48.4 (20.5) 0.887 302 (61.1) 0.750 26.1±3.4 0.327 145 (27) 0.003入院左上肢舒张压 (mmHg) 91 (21) 90 (20) 0.323血钾 (mmol/L) 3.4±0.5 3.9±0.4 ＜0.001血钠 (mmol/L) 141.2±2.5 140.1±2.1 ＜0.001空腹血糖 (mmol/L) * 5.0 (1.1) 5.1 (1.1) 0.380 LDL-C (mmol/L)* 2.6 (1.0) 2.9 (1.1) ＜0.001 HDL-C (mmol/L)* 1.1 (0.3) 1.1 (0.4) 0.235甘油三酯 (mmol/L)* 1.5 (1.1) 1.5 (0.9) 0.786总胆固醇 (mmol/L)* 4.4 (1.2) 4.6 (1.3) 0.002血肌酐 (μmol/L)* 76.0 (25.6) 74.5 (21.9) 0.153血尿酸 (μmol/L)* 337.4 (132.9)340.3 (122.4)0.675糖化血红蛋白 (%)* 5.4 (0.6) 5.6 (0.6) 0.012 NT-proBNP (pg/ml)* 57.4 (69.4) 38.1 (53.8) ＜0.001同型半胱氨酸 (μmol/L)* 14.0 (7.0) 13.9 (6.5) 0.902立位血浆醛固酮 (ng/dl)* 20.1 (14.4) 12.3 (9.1) ＜0.001立位血浆肾素 (μIU/ml)* 3.7 (6.7) 24.2 (38.9) ＜0.001立位醛固酮/肾素比值 (ng/dl)/ (μIU/ml)* 4.8 (11.3) 0.5 (0.8) ＜0.001 24小时尿醛固酮 (μg)* 5.9 (5.6) 3.4 (3.4) ＜0.001尿微量白蛋白/肌酐 (mg/g)* 24.1 (41.1) 10.5 (22.1) ＜0.001 24小时尿钾 (mmol)* 21.6 (12.2) 18.8 (11.5) 0.011 24小时尿钠 (mmol)* 64.0 (38.2) 71.8 (50.3) 0.026超声心动图指标*左心房前后径 (mm) 37 (6) 35 (5) ＜0.001左心室舒张末期前后径 (mm) 49 (5) 48 (6) ＜0.001左心室射血分数 (%) 65 (5) 65 (5) 0.659室间隔厚度 (mm) 10 (2) 10 (2) ＜0.001左心室后壁厚度 (mm) 10 (2) 9 (1) ＜0.001左心室质量指数 (g/m2) 83.4 (36.6) 75.7 (26.2) ＜0.001冠心病[例 (%)] 31 (12.6) 38 (7.7) 0.032心肌梗死[例 (%)] 3 (1.2) 3 (0.6) 0.385心力衰竭[例 (%)] 4 (1.6) 4 (0.8) 0.315心房颤动[例 (%)] 7 (2.8) 6 (1.2) 0.113 2型糖尿病[例 (%)] 32 (13.0) 66 (13.4) 0.878脑梗死[例 (%)] 29 (11.7) 50 (10.1) 0.501脑出血[例 (%)] 4 (1.6) 6 (1.2) 0.653肾功能不全[例 (%)] 8 (3.2) 8 (1.6) 0.153外周动脉狭窄/闭塞[例 (%)] 29 (11.7) 23 (4.7) ＜0.001

两类患者间合并脑梗死、脑出血的比例差异均无统计学意义（P均＞0.05）。PA患者合并外周动脉狭窄/闭塞的比例高于PH患者（11.7% vs 4.7%），差异有统计学意义（P＜0.001）。

2.3 低钾血症与血钾正常的PA患者临床特征比较（表2）

与血钾正常的PA患者相比，低钾血症PA患者虽然年龄较小[45.9（16.8）岁vs 51.3（14.3）岁]，但舒张压较高[95（26）mmHg vs 90（20）mmHg]，血钠较高[（141.5±2.7）mmol/L vs （140.7±2.1）mmol/L]，立位血浆醛固酮较高[22.6（17.7）ng/dl vs 19.1（9.6）ng/dl]，立位 ARR 较高 [5.5（14.5）（ng/dl）/（μIU/ml） vs 4.0（5.3）（ng/dl）/（μIU/ml）]，24 小 时 尿醛固酮较高 [6.9（7.6）μg vs 4.8（3.6）μg]，尿微量白蛋白/肌酐较高[28.5（40.6）mg/g vs 20.5（32.8）mg/g] ，LVMI较高 [86.5（34.8）g/m2vs 77.9（31.8）g/m2]，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。余指标在两类患者间的差异无统计学意义（P均＞0.05）。

表2 低钾血症与血钾正常的原发性醛固酮增多症患者临床特征比较

3 讨论

近两年，PA占我院所有高血压住院患者的5.2%，是继发性高血压的第三大病因（占16.8%），是内分泌性高血压的第一大病因（占66.6%）。

过去几十年，PA一直被认为是少见病。近年来随着筛查方法、确诊试验和试验切点值的不断改进、规范和完善，PA的检出率大大提高了。1981年Hiramatsu等[6]首次采用ARR作为PA的筛查指标。随后，Gordon等[7]利用ARR对高血压患者进行PA筛查，发现该病的检出率增加了10倍。近年来，Song等[8]对确诊试验切点值的摸索、改进，进一步提高了PA检出的敏感性和特异性。智利学者Mosso等[9]对609例高血压患者进行PA筛查，确诊37例（6.1%），其中高血压1级6例（1.99%）、2级15例（8.02%）、3级16例（13.2%）。Calhoun等[10]在难治性高血压患者中筛查PA，其患病率高达17%～23%。由此可见，对高血压特别是难治性高血压人群进行PA的筛查非常有临床指导意义。

目前PA的临床诊断思路包括初筛、确诊和分型。初筛主要采用卧立位ARR。确诊试验主要包括高钠饮食试验、静脉生理盐水试验、氟氢考地松抑制试验及卡托普利试验，我院目前主要采用静脉生理盐水试验和卡托普利试验。分型诊断则根据肾上腺影像学检查和分侧肾上腺静脉采血。值得注意的是，高血压伴低钾血症是PA的典型临床表现，但国外文献显示只有9%～37%的PA患者存在低钾血症[9，11-13]，本研究中低钾血症的PA患者占57.9%。因此要避免漏诊一些症状不典型的PA患者。而且，由于激素分泌的不稳定性，对可疑患者需反复多次验证，必要时行分侧肾上腺静脉取血辅助诊断。同时要注意筛查时避免药物、身体特殊生理病理状态等干扰因素的影响。

本研究中有56例PA患者合并中、重度睡眠呼吸暂停综合征，占PA患者总数的22.7%。目前已经有研究证实，睡眠呼吸暂停综合征与肾素-血管紧张素-醛固酮系统有关[14]。患者的睡眠呼吸暂停综合征越重，血浆醛固酮水平越高，而经持续正压通气治疗后的睡眠呼吸暂停综合征患者血浆醛固酮水平可明显下降[15]。因此，睡眠呼吸暂停综合征与PA的发病是否相关，尚待进一步研究探讨。

有研究发现，PA患者的动脉粥样硬化和心脑血管病的发生风险显著高于PH患者[16，17]。Aronova等[18]的研究结果显示，与PH患者相比，PA患者左心室肥厚、动脉硬化、蛋白尿等靶器官损害更重。本研究中，与PH患者相比，PA患者虽然LDL-C、总胆固醇、糖化血红蛋白水平均较低，但合并冠心病、外周动脉疾病的比例反而较高。这可能与PA患者除了因高血压自身造成的心血管危害以外，与之伴随的低血钾、高醛固酮等因素还可导致独立于高血压之外的靶器官损害，其危害程度较PH更大[2-3]。过量分泌的醛固酮一方面造成水钠潴留，导致高血压及血液动力学改变，从而使血管功能异常、管壁重构、内皮功能紊乱导致靶器官损害；另一方面醛固酮本身与受体结合后可促进纤维化、氧化应激、炎症反应及细胞增殖等，进一步导致靶器官损害。因此早期诊断和治疗PA具有非常重要的临床意义。

Abad-Cardiel等[19]的研究发现，左心室肥厚是PA患者最常见的靶器官损害。有文献显示，与年龄、性别和血压均匹配的PH患者相比，PA患者的LVMI明显升高，且手术切除腺瘤或使用醛固酮拮抗剂类药物治疗后LVMI显著改善[20]。本研究中，与PH患者相比，PA患者左心房、左心室较大，LVMI和NT-proBNP水平较高。PA患者NT-proBNP水平高，一方面可能是因为分泌过量的醛固酮引起血容量增加、心脏负荷加重、心室受到机械牵张，B型利钠肽（BNP）分泌增多。Kato等[21]的研究发现，PA患者的BNP水平与血容量呈正相关，且术前高，手术切除腺瘤后有所下降；另一方面也可能与心脏外的BNP产生有关。Zhou等[22]的研究显示，肾上腺髓质增生患者增生侧肾上腺静脉血中BNP水平明显高于对侧，手术切除治疗后则显著降低，提示肾上腺髓质可能产生BNP。但是肾上腺髓质来源的BNP与心原性的BNP有何区别，尚待进一步研究。

有研究报道，PA患者在疾病的早期阶段，肾功能损伤程度可能被肾小球的高滤过状态所掩盖，过高的高醛固酮水平协同维持了肾小球滤过率[23]。本研究中，PA患者尿微量白蛋白/肌酐比值明显高于PH患者，提示PA早期肾损害较重。Kuo等[24]的Meta分析显示，肾脏相对高滤过状态是PA患者的特征之一，这种现象超出了血压的影响。因此在实际临床工作中应注意，即使肾小球滤过率正常，也需警惕PA患者隐匿性肾损害的可能性。

本研究中，与血钾正常的PA患者比较，低钾血症PA患者虽然年龄小，但血醛固酮水平高，尿微量白蛋白/肌酐比值高，LVMI高。Lin等[25]的研究显示，低钾血症的PA患者左心室肥厚程度明显重于血钾正常的PA患者。这提示我们，存在低钾血症的PA患者靶器官损害更早、更重，更需引起重视、及早诊治。

总之，PA患者较PH患者靶器官损害重，存在低钾血症的PA患者更甚。因此，心内科医生在日常工作中对早发高血压、难治性高血压、近期血压明显增高、早发或严重靶器官损害、高血压合并低钾血症、高血压合并肾上腺意外瘤、高血压伴睡眠呼吸暂停等情况时，需警惕并筛查PA。