高密度脂蛋白亚组分与高血压的关系

刘硕霖，张彦，李莎，徐瑞霞，郭远林，朱成刚，高莹，董倩，刘庚，孙静，吴娜琼，李建军

方法：连续入选953例患者，并根据有无高血压分为高血压组（n=550）和非高血压组（n=403）。高血压组患者根据降压药物应用情况分为服用药物亚组（n=319，其中单药治疗患者193例，≥2种药物治疗患者126例） 和未服用药物亚组（n=231）。应用Lipoprint脂蛋白分类检测仪对HDL颗粒进行分类。分析HDL亚组分与高血压的相关性。

结果：高血压组患者的血浆大颗粒高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平显著低于非高血压组患者，但其血浆小颗粒HDL-C水平高于非高血压组患者（P均＜0.05）。血压控制良好的高血压患者的小颗粒HDL-C水平明显低于血压控制不佳的高血压患者（P＜0.05）。多因素Logistic回归模型分析在校正了混杂因素后，大颗粒HDL-C（OR=0.957，95%CI：0.934～0.981，P＜0.001）与高血压患病呈负相关，而小颗粒 HDL（OR=1.047，95%CI：1.020～1.074，P＜0.001）与高血压患病呈正相关。在高血压组患者中，无论是单因素还是多因素Logistic回归分析，各种HDL亚组分与冠心病均不相关（P＞0.05）。

结论：HDL亚组分受血压的影响，高血压患者大颗粒HDL-C水平降低。高血压不利于大颗粒HDL对心血管的保护作用。

根据流行病学研究数据，全球25岁以上人群的高血压患病率接近40%[1]。2014年，中国的高血压患病率也已达到27.8%[2]。高血压是冠心病的重要的独立危险因素，但高血压致动脉粥样硬化的机制至今尚未完全阐明。目前观点认为血脂异常是动脉粥样硬化的重要致病因素，而高血压常伴随血脂异常[3-5]。近年来，脂蛋白亚组分被认为比低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）更能反应脂蛋白致动脉粥样硬化性的特性[6，7]。有研究推测，高血压促进动脉粥样硬化的机制可能是通过影响低密度脂蛋白（LDL）亚组分或其颗粒大小[8-10]。事实上，高密度脂蛋白（HDL）颗粒的大小和组成比LDL颗粒具有更大的异质性[11]。然而，高血压与HDL颗粒亚组分的关系鲜有报道。一项随访研究提示小颗粒HDL升高高血压风险，大颗粒HDL降低高血压风险[12]。但目前尚无关于HDL亚组分与高血压包括患病情况、用药情况、血压控制情况的关系的研究。本研究旨于探究HDL亚组分与高血压之间的关系，进而为高血压致动脉粥样硬化的机制研究提供新思路。

1 资料与方法

研究对象：连续入选2012-10至2015-01期间就诊于阜外医院血脂代谢异常与心血管病诊治中心的953例患者。并根据有无高血压分为:高血压组（n=550）和非高血压组（n=403）。高血压组患者根据降压药物应用情况分为服用药物亚组（n=319，其中单药治疗患者193例，≥2种药物治疗患者126例）和未服用药物亚组（n=231）。

入选标准：（1）入选前至少3个月内无他汀类或其他降脂药物服用史；（2）有完整的临床资料及其他心血管危险因素的记录；（3）年龄＞18岁。排除标准：（1）入院前3个月内服用降脂药物；（2）有显著的血液学异常；（3）患有感染性或系统性炎症性疾病；（4）甲状腺功能异常患者；（5）肾病综合征或肾功能不全；（6）急、慢性肝胆疾病；（7）心力衰竭患者；（8）恶性肿瘤患者；（9）急性冠状动脉综合征（ACS）患者；（10）心律失常患者。

诊断标准：（1）高血压:收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压≥90 mmHg及正在服用降压药物治疗。收缩压＜140 mmHg且舒张压＜90 mmHg为血压控制良好。（2）糖尿病诊断标准采用美国糖尿病协会标准:空腹血糖≥7.0 mmol/L，或葡萄糖耐量试验2 h血糖≥11.1 mmol/L及正在服用降糖药物治疗。（3）高脂血症定义为空腹总胆固醇（TC）＞5.18 mmol/L或甘油三酯（TG）＞1.7 mmol/L。（4）肥胖定义为体重指数（BMI）＞30 kg/m2。（5）吸烟定义为每天至少吸1支，并且连续吸烟＞1年[13]。

血液标本的采集：所有入选患者在入院后次日清晨在空腹8～12小时的情况下，用生化采血管留取乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝血3 ml。血脂参数的检测是通过自动生化分析仪（Hitachi 7150，Tokyo，日本）进行的。TC、TG、载脂蛋白A-I（ApoA-I）、载脂蛋白B（ApoB）以及脂蛋白（a）[Lp（a）]的检测采用临床常用的试剂盒进行。LDL-C和HDL-C浓度的测定使用选择性沉淀法（Determiner L HDL，LDL test kit KyowaMedex， Tokyo）。

HDL颗粒检测：血浆中HDL亚组分的检测使用3%的聚丙烯酰胺凝胶管利用电泳法进行，经lipoprint脂蛋白分类检测仪（购自Quantimetrix Corporation，Redondo Beach，CA，美国）检测[14，15]。按照这种方法，HDL颗粒可被分为10种亚组分，其中，亚组分1～3被定义为大颗粒HDL；亚组分4～7被定义为中等颗粒HDL；亚组分8～10被定义为小颗粒HDL。

统计学方法：所有统计分析均采用SPSS 19.0统计软件进行处理。连续变量用均数±标准差表示，两组之间的差异比较采用t检验；分类变量用百分比（率）表示，两组之间差异的比较采用卡方检验。单因素及多因素Logistic回归模型分析HDL亚组分与高血压患病之间的关系。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的基线临床特征比较（表1）

953例患者的平均年龄为（56.2±10.5）岁，其中男性606例（63.6%）。大、中、小颗粒HDL-C水平分别为（13.18±6.80） mg/dl、（20.43±5.75） mg/dl和（8.44±3.02） mg/dl。高血压组与非高血压组患者的基线HDL-C水平的差异无统计学意义（P＞0.05），高血压组患者的大颗粒HDL-C明显低于非高血压组患者[（12.51±5.87） mg/dl vs（14.09±7.80）mg/dl，P=0.001]，而小颗粒HDL-C明显高于非高血压组患者[（8.66±3.12） mg/dl vs （8.14±2.86）mg/dl，P=0.01]。

表1 两组患者的基线临床特征比较

表1 两组患者的基线临床特征比较

注： HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；HDL：高密度脂蛋白；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；Apo：载脂蛋白。1 mmHg=0.133 kPa。*：高血压组与非高血压组比较

年龄 (岁 ) 56.2±10.5 54.0±10.8 57.9±10.0 ＜0.001男性[例 (%)] 606 (63.6) 250 (62.2) 356 (64.7) 0.393体重指数(kg/m2) 25.6±3.4 24.77±3.28 26.23±3.42 ＜0.001吸烟史[例 (%)] 374 (39.2) 153 (38.0) 221 (40.2) 0.439糖尿病[例 (%)] 201 (21.1) 50 (12.4) 151 (27.5) ＜0.001血脂异常[例 (%)] 583 (61.2) 222 (55.1) 361 (65.6) 0.001冠心病[例 (%)] 620 (65.1) 218 (54.2) 402 (73.0) ＜0.001静息心率 (次/min) 71.00±11.00 71.00±10.00 71.00±11.00 0.740收缩压 (mmHg) 128.00±17.00 112.00±13.00 134.00±17.00 ＜0.001舒张压 (mmHg) 79.00±11.00 75.00±9.00 82.00±12.00 ＜0.001左心室舒张末期内径 (mm) 47.50±4.90 47.00±5.00 48.00±5.00 ＜0.001左心室射血分数 (%) 65.60±6.80 65.40±7.20 65.8±6.40 0.443室间隔厚度 (mm) 0.97±0.14 0.94±0.13 0.99±0.13 ＜0.001左心室后壁厚度 (mm) 0.94±0.12 0.91±0.12 0.96±0.12 ＜0.001总胆固醇 (mg/dl) 189.14±41.42 191.47±45.30 187.43±38.28 0.136甘油三酯 (mg/dl) 172.32±126.03 160.44±118.49 181.02±130.70 0.013 HDL-C (mg/dl) 41.99±12.57 42.88±13.21 41.34±12.06 0.062 ApoA-Ⅰ (mg/dl) 131.53±29.58 130.36±28.60 132.39±30.28 0.296 ApoB (mg/dl) 103.41±28.34 104.04±30.81 102.94±26.39 0.563 HDL亚组分大颗粒HDL-C (mg/dl) 13.18±6.80 14.09±7.80 12.51±5.87 0.001中颗粒HDL-C (mg/dl) 20.43±5.75 20.66±5.52 20.27±5.92 0.301小颗粒HDL-C (mg/dl) 8.44±3.02 8.14±2.86 8.66±3.12 0.010

2.2 降压药物对HDL亚组分的影响（表2）

与单药治疗患者相比，≥2种药物治疗患者的血浆HDL-C水平显著降低。而与单药治疗患者相比，≥2种药物治疗患者的大颗粒HDL-C水平及小颗粒HDL-C水平的差异均无统计学意义（P＞0.05），但≥2种药物治疗患者的中颗粒HDL-C水平降低（P＜0.05）。

表2 降压药物对高密度脂蛋白亚组分的影响

表2 降压药物对高密度脂蛋白亚组分的影响

注：HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；HDL：高密度脂蛋白。*：≥2种药物治疗患者与单药治疗患者比较；**：未服用药物亚组与服用药物亚组比较

HDL-C (mg/dl) 40.95±12.04 42.10±13.35 39.20±9.49 0.024 41.88±12.09 0.372 HDL亚组分大颗粒HDL-C (mg/dl) 12.54±6.02 12.96±6.41 11.90±5.33 0.113 12.47±5.67 0.886中颗粒HDL-C (mg/dl) 20.12±6.14 20.77±6.98 19.11±4.40 0.010 20.49±5.60 0.469小颗粒HDL-C (mg/dl) 8.54±2.96 8.72±3.18 8.25±2.58 0.170 8.82±3.32 0.290

此外，服用不同种类降压药物患者的HDL亚组分分布差异均无统计学意义（P均＞0.05，表3）。

血压控制不佳与血压控制良好患者的HDL-C水平差异无统计学意义（P＞0.05），但血压控制良好患者的小颗粒HDL-C水平明显低于血压控制不佳患者[（8.21±3.02）mg/dl vs （9.11±3.16） mg/dl，P=0.001，表 4]。

2.3 Logistic回归分析HDL亚组分与高血压的关系

在单因素Logistic回归模型中，大颗粒HDL-C与高血压患病呈负相关（OR=0.966，95%CI：0.947～0.985，P＜0.001）， 而 小 颗粒HDL-C与高血压患病呈正相关（OR=1.060，95%CI：1.014～1.108，P=0.010）。

高血压组与非高血压组的性别的差异无统计学意义（P=0.414）。无论在总体人群中还是高血压患者中，女性患者的大颗粒及中颗粒HDL-C水平明显高于男性患者（P＜0.001）。在多因素 Logistic回归模型中，校正性别及年龄、肥胖、吸烟、饮酒、糖尿病、血脂异常以及降压药物等因素后，大颗粒HDL-C（OR=0.957，95%CI： 0.934～0.981，P＜0.001）仍与高血压呈负相关，而小颗粒 HDL-C（OR=1.047，95%CI：1.020～1.074，P＜0.001）也仍与高血压呈正相关。

表3 服用不同种类降压药物患者的高密度脂蛋白亚组分分布比较

表3 服用不同种类降压药物患者的高密度脂蛋白亚组分分布比较

注：HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；HDL：高密度脂蛋白；ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

项目 ACEI/ARB P值 β受体阻滞剂 P值 钙拮抗剂 P值是(n=134) 否(n=185) 是(n=143) 否(n=176) 是(n=183) 否(n=136)HDL-C (mg/dl) 40.75±10.97 41.10±12.79 0.800 40.30±11.38 41.48±12.57 0.386 40.06±11.35 42.15±12.86 0.125 HDL亚组分大颗粒HDL-C (mg/dl) 12.37±5.86 12.66±6.16 0.670 12.38±6.16 12.68±5.93 0.660 12.17±5.34 13.04±6.82 0.216中颗粒HDL-C (mg/dl) 20.38±5.89 19.92±6.31 0.513 19.53±5.19 20.59±6.79 0.125 19.55±5.78 20.88±6.54 0.057小颗粒HDL-C (mg/dl) 8.52±3.18 8.55±2.80 0.944 8.38±2.45 8.66±3.32 0.411 8.45±2.95 8.65±2.98 0.565

表4 血压控制不佳与血压控制良好患者的高密度脂蛋白亚组分分布比较

表4 血压控制不佳与血压控制良好患者的高密度脂蛋白亚组分分布比较

注：HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；HDL：高密度脂蛋白

项目 血压控制不佳患者(n=271)血压控制良好患者(n=279) P值HDL-C (mg/dl) 42.15±11.74 40.55±12.33 0.120 HDL亚组分大颗粒HDL-C (mg/dl) 12.65±6.04 12.38±5.71 0.598中颗粒HDL-C (mg/dl) 20.62±5.74 19.93±6.07 0.173小颗粒HDL-C (mg/dl) 9.11±3.16 8.21±3.02 0.001

2.4 Logistic回归分析HDL亚组分与冠心病的关系

在非高血压组患者中，单因素Logistic回归模型提示大颗粒HDL-C与冠心病患病呈负相关（OR=0.962，95%CI： 0.936～0.989，P=0.006），在校正性别、年龄、肥胖、吸烟、饮酒、糖尿病、血脂异常以及降压药物等潜在混杂因素后，大颗粒HDL-C与冠心病仍呈负相关（OR=0.962，95% CI：0.932～0.993，P=0.017）。在校正潜在混杂因素后，小颗粒HDL-C与冠心病患病不相关（OR=0.924，95%CI： 0.853～1.000， P＞0.05）。而在高血压组患者中，无论是单因素还是多因素Logistic回归分析，各HDL颗粒亚组分与冠心病均不相关（P均＞0.05）。

3 讨论

既往己有研究探究脂代谢异常包括低HDL-C、高甘油三酯血症及小而密的LDL颗粒与高血压的关系[5，15]。而本项包含953例患者的研究首次探讨了HDL-C亚组分的分布与高血压的关系。本研究新的发现有：（1）高血压患者大颗粒HDL-C水平较低，而小颗HDL-C水平较高，并且HDL亚组分在高血压患者中的这种分布状态并不受降压药物的影响。（2）血压控制良好患者的小颗粒HDL-C明显低于血压控制不佳患者。（3）大颗粒HDL-C伴有较低的高血压风险，而小颗粒HDL-C伴有较高的高血压风险，在校正性别、年龄等潜在的混杂因素后，这种相关性仍明显存在。（4）高血压可能对大颗粒HDL-C的心脏保护作用产生不利影响。（5）本研究为高血压与动脉粥样硬化之间的机制研究提供了更多的线索。

至今，高血压与动脉粥样硬化之间作用的机制尚无定论。正如之前的研究所报道，高血压是冠心病发病的一个独立危险因素，且有证据表明其与其它已知的心血管危险因子相互作用可能导致心血管事件的风险成倍增加[16]。已有多项研究致力于探究高血压与血脂水平之间的关系并发现，HDL-C水平降低与TG水平升高伴随有高血压患病风险增加[5，17]。本研究在未服降脂药物的患者中进一步验证了TG与高血压风险增加之间的关系，而HDL颗粒的高度异质性导致HDL颗粒的特定亚组分具有更强预测动脉粥样硬化的能力。尽管不同的HDL亚组分在动脉粥样硬化发病中的具体作用尚有争议[18，19]，但倾向于认为大颗粒HDL亚组分与冠心病风险呈负相关[6，20，21]。因此，本研究深入分析了HDL颗粒不同的亚组分与高血压之间的关联性。

本研究发现，大颗粒HDL-C伴随有较低的高血压风险而小颗粒HDL-C伴随着较高的高血压风险[12]。降压治疗可有效的降低高血压患者未来冠心病的风险。降压药物除了降低血压直接降低冠心病风险外，其是否对HDL亚组分存在某种影响而间接降低冠心病风险呢？本项研究发现，但血压控制良好的患者较血压控制不佳患者具有更低的小颗粒HDL-C，这为降压治疗带来的心血管获益提供了更多证据。

当前，已有大量的临床研究证据表明血压与主要心血管事件之间存在J型曲线关系[22]。这种现象的一种解释为舒张压过度降低可能会使冠脉血流减少，近而导致心血管事件发生率回升，但这一现象仍需要更多的研究来加以解释。基于HDL亚组分与高血压之间的复杂联系，我们比较了高血压患者与非高血压患者的大颗粒HDL-C与冠心病的关系。有趣的是，我们发现在高血压患者中，大颗粒HDL-C与冠心病不相关。尽管小颗粒HDL-C在血压控制良好患者中呈较低水平，大颗粒HDL-C的心脏保护作用在高血压患者中却并不存在。因此，我们的研究从脂蛋白颗粒的角度解释了为何强化降压治疗并未降低冠心病风险。

本研究的局限性：本研究为单中心研究，研究结果需要进一步的大样本多中心研究加以证实。本研究中HDL亚组分的分离采用的是Lipoprint系统，因此研究结果需要用其他的脂蛋白颗粒分类方法加以证实。本研究为横断面研究，因此难以确定因果关系。因此本研究的结果在一定程度上需要谨慎解读。未来有必要进行纵向随访及干预研究。

总之，高血压患者大颗粒HDL-C水平较低而小颗粒HDL-C水平较高，血压控制良好患者的小颗粒HDL-C水平更低。无论在临床上采用何种降压方法，大颗粒HDL-C与高血压呈负相关，而小颗粒HDL-C与高血压患病呈正相关；高血压患病可能会降低大颗粒HDL-C的心血管保护作用。