心力衰竭患者血钾水平与室性心律失常及住院死亡的关系

张荣成，赵雪梅，张宇辉，周琼，姚佑楠，安涛，余怡文，黄宇辉，季诗明，黄燕，张健

心力衰竭是各种心血管病和相关疾病导致心脏功能损害的严重阶段，已成为我国心血管疾病的常见类型[1]，其发生率及病死率居高不下，给社会带来了巨大的公共卫生负担[2]。心力衰竭在病情进展过程中常伴随多种病理生理改变，其中血钾异常作为常见的电解质紊乱是临床医师最为关注的内容之一，既往多项研究显示低血钾或高血钾的发生与心力衰竭患者的不良事件密切相关[3-8]，但这些研究所定义的血钾控制范围存在较大差异，且多局限于长期终点事件的观察，缺少对室性心律失常及短期事件的分析。

为了尽可能探索血钾与心力衰竭患者事件的关系，本研究以NYHA 心功能分级Ⅲ～Ⅳ级住院患者为研究对象，分析血钾水平与室性心律失常及住院死亡的关系，为住院心力衰竭患者血钾的管理提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

连续入选2014 年6 月至2017 年12 月我院心力衰竭中心以心力衰竭为主要病因住院、NYHA 心功能分级Ⅲ～Ⅳ级且于住院期间行动态心电图检查的患者1 007 例，其中男性722 例，平均年龄（56.4±15.9）岁。心力衰竭诊断标准参照我国心力衰竭指南[9]，由两名以上心脏专科医师确诊。入选标准：（1）具有呼吸困难、乏力、运动量下降和（或）水肿等症状，结合查体、超声心动图及X 线胸片明确诊断为心力衰竭的患者；（2）性别不限，年龄＞18 岁。为了排除肾功能不全对可能发生血钾降低或异常升高患者的影响，本研究排除了重度以上肾功能不全[估算肾小球滤过率（eGFR）≤30 ml/（min·1.73 m2）]患者。所有研究患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

入院时收集并记录所有入选患者的人口学特点、NYHA 心功能分级、伴随疾病、动态心电图参数及实验室检查等指标。所有患者均根据我国心力衰竭指南给予标准治疗[9]。eGFR 采用慢性肾脏病流行病合作工作组（the chronic kidney disease epidemiology collaboration,CKD-EPI）方程计算[10]。根据患者入院时血钾水平将患者分为低钾血症组（血钾＜3.5 mmol/L）、高钾血症组（血钾＞5.5 mmol/L）及正常血钾组（血钾3.5～5.5 mmol/L）。终点事件为住院死亡，根据患者住院期间是否发生死亡将患者分为死亡组与非死亡组。

室性心律失常评估：动态心电图应用深圳博英医疗仪器科技有限公司的BI9800 型动态心电图仪，连续记录患者24 h 心电图变化，经计算机处理回放分析室性心律失常的情况并根据Lown 分级标准[11]分析室性心律失常参数：0 级：无室性期前收缩；I级：单个偶发室性期前收缩＜30 次/h；Ⅱ级：单个频发室性期前收缩≥30 次/h；Ⅲ级：多源性室性期前收缩；Ⅳ级：成对室性期前收缩或连续室性期前收缩≥3 个；Ⅴ级：R on T 室性期前收缩。如患者同时满足不同Lown 分级以最高级别为主。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 及Stata 15.1 数据统计包进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，非正态分布的计量资料采用中位数及范围表示，计数资料采用频率或率表示。符合正态分布的两组比较采用t检验，不符合正态分布的两组比较采用Mann-WhitneyU检验，单因素方差分析用于比较血钾水平在不同Lown 分级中的差别。计数资料比较采用χ2检验。多因素Logistc回归用于分析血钾水平与住院死亡的关系，分析中有非正态分布的参数进行自然对数的log 转换，Hosmer-Lemeshow 检验用于判断模型的拟合优度。ROC 曲线下面积用于判定血钾水平预测住院死亡的能力，限制性立方样条图[12]用于描述血钾水平与住院死亡风险的关系。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入选患者入院时血钾水平分布情况及不同血钾水平组患者一般资料比较

1 007 例患者中，左心室射血分数（LVEF）≤40%患者373 例（37.0%），eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）患者266 例（26.4%），入院时血钾水平为2.00～6.20 mmol/L，平均（4.27±0.46）mmol/L。住院期间所有患者均给予袢利尿剂治疗，血钾＜4 mmol/L 的患者均给予口服或静脉补钾处理。患者入院时血钾水平分布如图1 所示。

图1 患者入院时血钾水平分布情况

低钾血症组患者38 例（3.8%），其中30 例患者给予口服补钾及静脉补钾，8 例患者只给予口服补钾；高钾血症组患者9 例（0.9%），给予增加利尿剂或50%高糖加胰岛素处理；正常血钾组患者960 例（95.3%）。低钾血症、正常血钾及高钾血症三组患者在年龄、性别、合并症、体重指数、NYHA 心功能分级、心率、收缩压、LVEF、血红蛋白及血钠水平等方面差异均无统计学意义（P均＞0.05）；低钾血症组患者N 末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）水平明显高于正常血钾组患者（P=0.003），与高钾血症组患者相当（P=0.237）。高钾血症组患者eGFR 明显低于正常血钾组及低血钾症组患者（P均＜0.05），见表1。

表1 不同血钾水平组患者一般资料比较（±s）

表1 不同血钾水平组患者一般资料比较（±s）

注：eGFR：估算肾小球滤过率；NT-proBNP：N 末端B 型利钠肽原。与正常血钾组比*P＜0.05;与低钾血症组比△P＜0.05。1 mmHg=0.133 kPa

2.2 血钾水平与室性心律失常Lown 分级的关系

因室性心律失常Lown 分级Ⅴ级患者只有3例，故将Ⅳ级与Ⅴ级患者合并进行分析。如图2 所示，随着Lown 分级级别的升高，患者血钾水平呈下降趋势（P＜0.001）；Lown 分级I级与Ⅱ级患者血钾水平差异无统计学意义（P=0.051），Lown 分级Ⅳ级与Ⅴ级患者血钾水平明显低于其他室性心律失常Lown 分级患者（P均＜0.05）。在Lown 分级Ⅳ级的患者中，同时出现Lown 分级Ⅲ级及Ⅳ级患者（47例）的血钾水平明显低于单纯表现为Lown 分级Ⅳ级患者（166 例）的血钾水平[（3.68±0.54）mmol/L vs（3.84±0.52）mmol/L，P=0.048]。Spearman 相 关分析显示血钾水平与室性心律失常Lown 分级呈负相关（r=-0.226，P＜0.001）。

图2 不同室性心律失常Lown 分级患者的血钾水平比较

2.3 血钾水平与心力衰竭患者住院死亡的关系

1 007 例患者中住院期间死亡63 例（6.3%）。死亡组与非死亡组患者基线资料比较见表2。死亡组患者血钾水平明显低于非死亡组（P=0.006），低钾血症发生率明显高于非死亡组（P＜0.001）。

血钾水平对住院死亡判定的ROC 曲线下面积为0.590（0.514～0.666，P=0.017）,Youden 指数选取血钾水平预测住院死亡的最大敏感度和特异度，当血钾水平为4.18 mmol/L 时，敏感度为60%，特异度为56%。有40.7%（410/1 007）的患者血钾＜4.18 mmol/L。血钾＜4.18 mmol/L 患者的住院死亡率明显高于血钾≥4.18 mmol/L 患者的死亡率[8.5%（35/410）vs 4.7%（28/597），P=0.013]。

多因素Logistic 回归模型分析显示（表3），在调整性别、年龄、体重指数、NYHA 心功能分级、心率、收缩压、LVEF、血红蛋白、eGFR、血钠及NT-proBNP 后，血钾水平是住院死亡的独立预测因素（P=0.044）,血钾水平每升高0.5 mmol/L，患者住院死亡风险降低26.8%。Hosmer-Lemeshow 检验示提示该模型拟合良好（P=0.415）。

采用限制性立方样条图以血钾水平4.18 mmol/L为参考描述多因素调整后不同血钾水平与住院死亡风险的关系，提示血钾＜4.18 mmol/L 患者住院死亡风险明显增加（图3）。

表2 住院期间死亡组与非死亡组患者基线资料比较（±s）

注：eGFR：估算肾小球滤过率；NT-proBNP：N 末端B 型利钠肽原。1 mmHg=0.133 kPa

图3 限制性立方样条图显示不同血钾水平与住院死亡风险的关系

3 讨论

血钾对于维持心脏功能至关重要，心力衰竭患者血钾水平的异常与心血管疾病死亡密切相关。本研究入选NYHA 心功能分级Ⅲ～Ⅳ级、非重度以上肾功能不全且于住院期间行动态心电图检查的患者作为研究对象，发现低钾血症发生率为3.8%，高钾血症发生率为0.9%；随着室性心律失常Lown 分级级别的升高，患者血钾水平呈下降趋势（P＜0.001），成对室性期前收缩或连续室性期前收缩（≥3 个）患者血钾水平明显低于其他类型室性心律失常患者；血钾水平是住院死亡的独立预测因素。

血钾水平异常是心力衰竭患者常见的电解质紊乱之一，由于饮食摄入、肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）或交感神经系统的异常激活、肾功能不全、酸碱平衡紊乱、RAAS 抑制剂及利尿剂应用等多种因素均可影响血钾水平，所以既往研究心力衰竭患者的血钾水平存在一定差异，其中心力衰竭患者低钾血症的发生率为1.7%～4.9%[4-7]，高钾血症的发生率为2.3%～6.0%[3-7]。本研究低钾血症发生率与既往研究相当，但高钾血症患者发生率（0.9%）明显低于其他研究，主要原因为本研究排除了严重肾功能不全患者，因严重肾功能不全可能导致钾排出障碍，进而掩盖了其他心力衰竭相关因素，如RAAS 激活或摄入量减少等因素所导致的血钾降低，进而影响分析血钾水平与预后的关系。

钾是维持细胞膜电位的物质基础，但血钾浓度的变化对心脏不同部位的影响存在差异，血钾水平降低时对心肌细胞的影响主要表现为兴奋性下降，而对浦肯野细胞的影响主要表现为兴奋性及自律性提高，传导性降低，由于心脏浦肯野细胞主要分布于心室的心内膜下层，故低血钾对心脏的影响主要表现为心室的兴奋性增高或兴奋折返，异位起搏点自律性增高[13]；此外，细胞外血钾降低可抑制钠钾三磷酸腺苷酶的活性而引起细胞内钙离子积聚，促进钠钙交换，进一步导致延迟后除极诱发室性心律失常[14]。由于Lown 分级常用来评估心血管疾病患者室性心律失常的严重程度[15-16]，故本研究采用Lown 分级对心力衰竭患者室性心律失常情况进行分层，结果显示室性心律失常Lown 分级与血钾水平呈负相关。既往研究提示，在LVEF＜50%行冠状动脉旁路移植术的患者中，补钾目标5.0 mmol/L 的患者较补钾目标4.5 mmol/L 的患者围术期室性心律失常的发生率减低，利多卡因及盐酸胺碘酮的使用减少，这进一步证实血钾对维持心脏正常电活动的重要性[17]。本研究中单个偶发室性期前收缩（Lown 分级I级）与单个频发室性期前收缩（Lown 分级Ⅱ级）患者血钾水平差异无统计学意义，这提示低血钾对浦肯野细胞的影响可能远远大于其对心肌细胞本身的影响。高血钾对心脏的影响主要表现为传导阻滞及心肌自律性降低，不易产生异位心律。

国外多项研究显示，血钾水平与心力衰竭患者长期死亡事件的发生独立相关，且呈“U”型曲线变化[4-7]，以低钾血症组及高钾血症组患者死亡发生率最高，但目前缺少对住院心力衰竭患者短期住院死亡的报道。本研究与既往研究相似，均提示低血钾水平与住院死亡独立相关，血钾每升高0.5 mmol/L，患者住院死亡风险降低26.8%。本研究虽然给予低钾血症患者补钾处理，但由于患者NT-proBNP 水平偏高提示心功能失代偿严重，多伴有纳差、液体潴留致大剂量利尿剂应用、交感神经激活致出汗以及醛固酮分泌增加等情况，因此部分患者仍因心力衰竭病情进展最终表现为酸中毒，临终前多表现为血肌酐及血钾水平升高。故心力衰竭患者血钾水平偏低有可能从侧面反映患者心力衰竭的严重程度。由于住院心力衰竭患者血钾水平升高与eGFR 降低关系密切，而心力衰竭患者的eGFR 高低除受患者心功能影响外，还与高血压、糖尿病等因素相关，故为降低eGFR 对血钾的影响，本研究排除了严重肾功能不全患者。高钾血症患者在本研究人群所占比例较低，所有患者经及时处理在住院期间并未出现死亡，如需进一步明确高钾血症对住院心力衰竭患者死亡的关系尚需更大样本患者进行研究。此外，既往研究对心力衰竭患者血钾的最佳控制范围虽有不同，但都在4.0～5.3 mmol/L 之间。本研究通过ROC 曲线及多因素调整的限制性立方样条图均证实住院心力衰竭患者初始血钾的最佳切点为4.18 mmol/L，本研究人群有40.7%（410/1 007）的患者血钾＜4.18 mmol/L,这提示至少有2/5 的住院心力衰竭患者需接受严格的血钾监测。

本研究存在一定的局限性：首先，本研究患者观察时间较短，未按固定时间段动态观察血钾变化对患者预后的影响，但患者基线的血钾水平仍能在一定程度反映患者当时的病情特点；其次，该研究入选人群高钾血症患者比例较低，影响了对高钾血症患者预后的评估，有待进一步研究。

总之，住院心力衰竭患者入院时血钾水平偏低更容易出现严重或复杂的室性心律失常，血钾水平可以作为心力衰竭患者住院死亡的独立预测因素。