联合应用阿司匹林和替格瑞洛的冠心病患者发生出血事件的临床观察

李健楠，刘臣，周鹏，谭宇，盛兆雪，周金英，赵汉军，宋莉，颜红兵

方法：纳入中国医学科学院阜外医院冠心病中心2015-01至2015-06期间收治的联合应用阿司匹林和替格瑞洛的568例冠心病患者。采用病历查阅和电话或门诊随访方式收集资料，对患者院外阿司匹林的服用情况以及出血事件进行统计分析。出血事件参照PLATO出血定义。

结果：568例患者中，1年内的出血事件发生率高达30.3%（172/568）， 均为轻度出血，其中37例（21.5%）患者因轻度出血而减少阿司匹林用量。Logistic多因素回归模型分析显示，轻度出血事件是联合应用阿司匹林和替格瑞洛的冠心病患者阿司匹林减量的独立影响因素（OR=0.24，95%CI：0.12～0.49，P=0.001），此外，性别（OR=1.97，95%CI：1.17～3.31，P＜0.01）、年龄（OR=0.97，95% CI：0.95～1.00，P=0.02）、2 型糖尿病（OR=1.96，95% CI：1.23～3.12，P=0.01）是影响联合应用阿司匹林和替格瑞洛的冠心病患者轻度出血事件的独立影响因素。

结论：30.3%联合应用阿司匹林和替格瑞洛的冠心病患者会发生出血，但均为轻度出血，发生轻度出血者阿司匹林减量的可能性高。

联合应用阿司匹林和替格瑞洛用于急性冠状动脉综合征（ACS）以及经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后的稳定性冠心病已被各大指南广泛推荐[1]。PLATO等大规模注册研究相继证实了替格瑞洛的有效性和安全性[2]。然而，在临床实践中，应用常规剂量阿司匹林和替格瑞洛患者的出血事件（轻度出血为主）明显增加，其结果可能导致患者不适当停用药物，可能带来不良后果，通常通过减少阿司匹林剂量或换用氯吡格雷以减少出血。本研究基于上述情形，通过观察联合应用阿司匹林和替格瑞洛的冠心病患者出院后服用阿司匹林的现状，分析患者阿司匹林减量的原因以及影响出血事件发生的因素。

1 资料与方法

研究对象：本研究为单中心观察性队列研究，为单臂研究，是TIFU研究（临床研究注册号：NCT02765711）的前期调查。纳入中国医学科学院阜外医院冠心病中心2015-01至2015-06期间确诊为冠心病（包括ACS和稳定性冠心病）并且出院时服用阿司匹林和替格瑞洛的患者568例。

调查方法：本研究通过查阅临床电子病历，电话或门诊随访方式采集患者信息。采集的信息包括患者基本信息、病史、诊断、介入治疗情况、药物使用情况、出院医嘱、门诊复诊等情况。出院后1年对患者进行电话随访。病历信息经2次核对后录入数据库，随访过程进行录音，结果经两次核对后录入数据库。所有提前减药患者和不良事件判断需通过两位研究人员核对，两者一致后，录人数据库，不一致则提交第三人再次讨论，判断一致后录入数据库。本研究经阜外医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

随访内容：随访内容包括目前服用药物，服药期间是否出现出血，出血部位、频次等，诊治情况，出院后是否出现不良事件和相应的诊治措施，如存在阿司匹林减量时问明原因。

相关定义：提前减药定义为患者出院时医嘱中均有相应的关于阿司匹林服用时间和剂量的建议，如患者在出院医嘱所建议的时间内减少阿司匹林的剂量（减量成75 mg、50 mg或25 mg）。出血事件参照PLATO出血[3]定义。缺血事件指心肌梗死或缺血性卒中。

统计学分析：应用SPSS 17.0软件对数据进行分析。正态分布的连续变量采用均数±标准差（ ±s）表示，非正态分布则以中位数（P25, P75）表示，分类变量采用百分比表示。组间比较采用单因素χ2分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 568例患者的临床资料及随访结果

一般情况：568例患者中男性431例（75.9%），女性137例（占24.1%），平均年龄（58±10）岁。高血压病患者362例（占63.7%)，2型糖尿病188例（占33.1%）。

冠状动脉造影和介入治疗情况：单支病变者108例（19.0%），双支病变者147例（25.9%），三支病变者217例（38.2%），左主干病变者96例（16.9%），置入支架＜3枚者454例（79.9%），置人支架≥3枚者114例（20.1%）。

社会学因素：城市患者335例（59.0%），农村患者233例（41.0%）。

随访结果：28例失访，失访率为4.7%。568例患者中，1年内有172例（30.3%）发生出血事件，均为轻度出血，其中37例（21.5%）患者因轻度出血而减少阿司匹林用量。

2.2 多因素Logistic回归模型分析结果

影响1年内阿司匹林减量的多因素Logistic回归分析（表1）显示，轻度出血事件是联合应用替格瑞洛和阿司匹林的冠心病患者阿司匹林减量的独立影响因素（OR=0.24，95%CI：0.12～0.49，P=0.001）。

表1 影响1年内阿司匹林减量的多因素Logistic回归分析

影响出血的多因素Logistic回归模型分析（表2）显示，性别（OR=1.97，95% CI：1.17～3.31，P＜0.01）、年龄（OR=0.97，95% CI：0.95～1.00，P=0.02）、2 型糖尿病（OR=1.96，95% CI：1.23～3.12，P=0.01）均是联合应用替格瑞洛和阿司匹林的冠心病患者出血事件的独立影响因素。

表2 影响患者出血的多因素Logistic回归分析

3 讨论

2016年，美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）发布的冠心病双联抗血小板药物时程指南指出，无论是对ACS或是稳定性冠心病的患者，阿司匹林的剂量均推荐使用 81 mg（75～100 mg）[4]。相关的注册研究也佐证了这一点。PCI-CURE研究显示，对于经PCI治疗的非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者，氯吡格雷联用小剂量阿司匹林（≤100 mg）相对于大剂量阿司匹林（≥200 mg）能显著减少出血风险而不增加缺血风险，其中大出血发生率可以降低20%～25%[5]。在另外一项大型的大规模、多中心、随机临床试验CURRENT-OASIS 7中，大剂量（300～325 mg）与小剂量（75～100 mg）阿司匹林的比较未显示显著性差异，无论患者是否接受PCI，两组间心血管死亡、心肌梗死、卒中复合终点或者支架内血栓的发生率均无显著差异[6]；在我们的临床实践中，联合应用替格瑞洛和常规剂量的阿司匹林患者出血风险高达30.3%，以轻度出血为主。然而在此类患者中，阿司匹林的剂量与出血风险之间的关系，以及何种患者容易并发出血，特别是在中国人群中，相关文献鲜有报道。

PEGASUS-TIMI 54的研究结果显示，出血和呼吸困难是停用替格瑞洛的主要原因[7]。但是在中国的临床实践中，由于阿司匹林的副作用较多，以及替格瑞洛在大陆只存在90 mg的剂型，医生通常建议患者减少阿司匹林的用量来减少出血事件。我们研究中，172例发生轻度出血的患者中有37例（21.5%）因轻度出血而减少阿司匹林用量，进一步分析显示，轻度出血是患者阿司匹林减量的主要因素。

本研究还发现，在发生出血事件的患者中，2型糖尿病患者出血风险较高。这可能与糖尿病患者自身的微血管损伤以及伤口难以愈合有关。另外，女性出血发生率高于男性患者，可能与女性患者血浆凝血因子和抗凝血酶Ⅲ水平较低相关[8]。进一步统计分析显示，年轻患者相对于年老患者更容易发生轻微出血，这可能与年轻患者更关注自身病情与出血副反应有关，在随访过程中，年轻患者对于出血的部位、频率、时间描述得更为详细。

本研究观察并分析了服用替格瑞洛联合阿司匹林的冠心病患者阿司匹林减量的原因以及影响出血事件的危险因素。还存在一定的局限性：（1）单中心观察性研究，入选患者少。（2）随访时间节点少，未能长期观察患者阿司匹林的使用情况及出血事件。下一步将在更大规模的冠心病人群中进行连续随访的前瞻性研究。