2型糖尿病合并不同分级高血压患者血清瘦素和α-黑色素细胞刺激素水平的变化

李宝新，张云良，张鑫，常文龙，李立琴，马爽，郭淑芹

方法：选取我院197例2型糖尿病患者作为研究对象，依据2010年中国高血压防治指南推荐的测量要求及高血压诊断和分级标准将197例患者进行分组：单纯2型糖尿病组[DM组，收缩压 ＜140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa ）和舒张压＜90 mmHg] 45例；2型糖尿病合并1级高血压组[DH1组，收缩压 140～159 mmHg和(或)舒张压 90～99 mmHg]47例；2型糖尿病合并2级高血压组[DH2组，收缩压 160～179 mmHg和（或）舒张压100～109 mmHg]51例；2型糖尿病合并3级高血压组[DH3组，收缩压≥180 mmHg和（或）舒张压≥110 mmHg]54例。另选取40名健康体检者作为正常对照组。应用酶联免疫吸附法测定血清瘦素和α-MSH水平。应用多元逐步回归法分析二者与各影响因素的相关性。

结果：（1）血清瘦素水平：与正常对照组比较，其他各组明显升高，且随血压分级的增加，DH1组、DH2组和DH3组血清瘦素水平逐渐升高，以DH3组最高（P均＜0.05）；（2）血清α-MSH水平：与正常对照组比较，其他各组明显降低，且DH2组和DH3组血清α-MSH水平均明显低于DM组，以DH3组最低（P均＜0.05）；（3）相关分析结果显示：收缩压和稳态模型评估-胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）与血清瘦素呈正相关（r=0.58，P=0.00； r=0.59，P=0.00），而与血清α-MSH呈负相关（r=-0.61，P=0.00； r=-0.59，P=0.00）；进一步多元回归分析提示，HOMA-IR和收缩压均是血清瘦素和α-MSH的独立影响因素。

结论：2型糖尿病合并不同分级高血压时，随着高血压分级升高，血清瘦素水平逐渐升高，血清α-MSH水平逐渐下降，表明二者可能共同对2型糖尿病合并高血压的发生有一定的影响。

近年来神经内分泌因子在对糖尿病和高血压的影响机制研究已成为一个研究热点。瘦素是脂肪细胞分泌的一种神经内分泌调节因子，有广泛的生物学效应,可调节食欲、糖脂代谢，并对交感神经活性有一定影响，对糖尿病和高血压的发病有着错综复杂的联系[1]。α-黑色素细胞刺激素(α-MSH)是一种神经内分泌激素，由下丘脑分泌的前阿黑皮素原转换产生的十三肽，主要由下丘脑、垂体和皮肤、肠道黏膜和血浆等处产生，通过其特异性受体结合，在食欲、代谢与免疫等起重要的调节作用[2]。由上述可知，血清瘦素和α-MSH均可能影响2型糖尿病和高血压的发生、发展，但当2型糖尿病合并高血压发生时二者变化如何及影响因素有哪些尚不明确，本研究将探讨合并不同分级血压的2型糖尿病患者血清瘦素和α-MSH的变化及其影响因素。

1 资料与方法

研究对象：选取2015-09至2017-01在保定市第一中心医院内分泌科住院的2型糖尿病患者197例，年龄在40～70岁，其中男性98例，女性99例，均符合1999年世界卫生组织2型糖尿病诊断标准[3]，选取同期40名健康体检者作为正常对照组。

分组标准：依据2010年中国高血压防治指南[4]推荐的测量要求及高血压诊断和分级标准将197例患者进行分组：单纯2型糖尿病组[DM组，收缩压 ＜140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa ）和舒张压＜90 mmHg]45例；2型糖尿病合并1级高血压组[DH1组，收缩压 140～159 mmHg和(或)舒张压90～99 mmHg]47例；2型糖尿病合并2级高血压组[DH2组，收缩压 160～179 mmHg和（或）舒张压100～109 mmHg]51例；2型糖尿病合并3级高血压组[DH3组，收缩压≥180 mmHg和（或）舒张压≥110 mmHg]54例。

排除标准：（1）继发性高血压；（2）先天性心脏病或严重心力衰竭；（3）肝肾功能不全；（4）恶性肿瘤；（5）1个月内应用包括利尿剂、β受体阻滞剂或肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂等两种以上降压药物；（6）合并严重的糖尿病并发症。本研究获保定市第一中心医院伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

资料收集：血压测量：连续3天在清晨安静状态下未服用降压药物时测量双上肢的收缩压与舒张压，分别测量两次，取平均值作为最终血压值。收集并记录所有研究对象的年龄、糖尿病病程、高血压病程，并测量所有受试者的身高、体重，并计算体重指数（BMI）。

血清指标检测：患者均禁食8～10 h后次日清晨采集空腹静脉血5 ml。以4 000转/min离心5 min，采用日立7600生化仪器检验空腹静脉血糖（FBG）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、谷氨酸氨基转移酶（ALT）、血肌酐（Scr），采用糖化HA8180仪器检验糖化血红蛋白（HbA1c），空腹胰岛素（FINS）采用电化学发光法（德国Cobas6000-E601）测定，计算稳态模型评估-胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰岛素（mIU/L）/22.5。采用酶联免疫吸附（ELISA）法测定血清瘦素和α-MSH水平(上海酶联免疫生物科技有限公司提供试剂盒，品牌为Elabscien，批内差异＜6%，批间差异＜10%)。根据试剂盒说明书指示，血清瘦素的有效检测范围是 0.3～12.0 ng/ml; α-MSH 有效检测范围是 0.5～15.0 ng/ml。操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。

统计学方法：所有数据采用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以 ±s表示，方差齐性检验采用Levene检验，方差齐性的多组间比较用单因素方差分析，组间指标两两比较采用LSD检验。采用Pearson相关分析和多元逐步回归法分析血清瘦素、α-MSH与各影响因素的相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

各组患者一般临床资料比较（表1）：收缩压和舒张压在DH3组最高，其次依次为DH2组、DH1组、DM组，上述各组与正常对照组比较，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。各组的年龄、BMI之间差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

各组患者血清生化指标结果比较（表2）：（1）FINS、血清瘦素水平和HOMA-IR：与正常对照组比较，其他各组均明显升高（P均＜0.05）；且随血压分级的增加，DH1组、DH2组和DH3组上述指标逐渐升高，以DH3组最高（P均＜0.05）；（2）血清α-MSH水平：与正常对照组比较，其他各组明显降低，且DH2组和DH3组血清α-MSH水平均显著低于DM组，以DH3组最低，差异均有统计学意义（P均 ＜0.05）。

表1 各组患者一般临床资料结果比较

表1 各组患者一般临床资料结果比较

注：NC组：正常对照组；DM组：单纯2型糖尿病组；DH1组：2型糖尿病合并1级高血压组；DH2组：2型糖尿病合并2级高血压组；DH3组：2型糖尿病合并3级高血压组。与正常对照组比较aP＜0.05；与DM组比较 bP＜0,05；与 DH1组比较 cP＜0.05；与DH2组比较 dP＜0.05。-：无。1 mmHg=0.133 kPa

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表2 各组患者血清生化指标结果比较

表2 各组患者血清生化指标结果比较

注：NC组：正常对照组；DM组：单纯2型糖尿病组；DH1组：2型糖尿病合并1级高血压组；DH2组：2型糖尿病合并2级高血压组；DH3组：2型糖尿病合并3级高血压组。FBG：空腹血糖 ;HbA1c：糖化血红蛋白；FINS：空腹胰岛素；HOMA-IR：稳态模型评估-胰岛素抵抗指数；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；Scr：血肌酐；ALT：丙氨酸氨基转移酶；α-MSH：α-黑色素细胞刺激素。与正常对照组比较aP＜0.05；与DM组比较 bP＜0,05；与 DH1组比较 cP＜0.05；与DH2组比较 dP＜0.05

α-MSH(ng/ml)NC 组 40 5.34±0.39 5.22±0.67 9.24±3.78 2.19±0.42 4.99±0.621.69±0.1876.50±16.3423.73±5.40 0.78±0.09 3.81±0.33 DM 组 45 9.49±2.96a9.37±2.21a13.61±4.43a 5.66±0.87a 5.17±0.801.63±0.3074.51±17.02 23.13±6.40 1.25±0.25a 2.07±0.11a DH1 组 47 9.32±3.22a9.11±1.97a15.01±3.47a 6.14±1.22a 4.95±0.871.69±0.3176.05±14.28 23.16±6.45 1.89±0.52ab 1.86±0.17a DH2 组 51 8.97±2.86a8.48±1.67a15.27±4.59a 6.19±1.29a 5.28±0.831.67±0.2878.82±15.28 22.55±6.66 2.68±0.61abc1.53±0.13ab DH3 组 54 8.95±3.68a8.82±2.01a16.62±4.71ab 6.46±1.18ab 5.24±0.741.78±0.3275.04±14.74 22.95±6.66 4.34±0.77abcd1.24±0.16ab组别 例数 FBG(mmol/L)HbA1c(%)(mIU/L) HOMA-IR TC(mmol/L)FINS TG(mmol/L)Scr(μmol/L)ALT(U/L)血清瘦素(ng/ml)

血清瘦素、α-MSH与各影响因素的Pearson相关分析：（1）血清瘦素水平与 FBG（r=0.58，P=0.00）、糖 尿 病 病 程（r=0.43，P=0.00）、HbA1c（r=0.42，P=0.00）、TG（r=0.23，P=0.03）、 收 缩 压（r=0.58，P=0.00）、FINS（r=0.48，P=0.00）、HOMA-IR（r=0.59，P=0.00）呈正相关；与α-MSH（r=-0.49，P=0.00）呈负相关；瘦素水平与年龄、BMI、高血压病程、TC、ALT、Scr均无明显相关性（P均 ＞0.05)；（2）血清α-MSH水平与FBG（r=-0.58，P=0.00）、HbA1c（r=-0.42，P=0.00）、FINS（r=-0.48，P=0.00）、HOMA-IR（r=-0.59，P=0.00）、血清瘦素（r=-0.52，P=0.00）、收缩压（r=-0.61，P=0.00）呈负相关；而与年龄、BMI、糖尿病病程、高血压病程、TC、TG、ALT、Scr无明显相关性（P均＞0.05)。

多元线性回归分析（表3）：以血清瘦素为因变量，将Pearson相关分析有意义的变量纳入多因素分析中，进行多元逐步回归分析，结果显示：影响血清瘦素表达最显著的因素为FBG、HOMA-IR、血清α-MSH和收缩压。以血清α-MSH为因变量，将Pearson相关分析有意义的变量纳入多因素分析中，进行多元逐步回归分析，结果显示：影响血清α-MSH表达最显著的因素为HOMA-IR、血清瘦素和收缩压。可知收缩压均为影响血清α-MSH和血清瘦素的独立危险因素。

表3 多元线性回归分析影响血清瘦素和α-MSH的相关因素

3 讨论

高血压和糖尿病是心血管病的重要危险因素,二者并存的心血管危害性更大。高血压和糖尿病发病率逐年上升，外界已将二者列入冠心病的等危症[5]。血清瘦素是脂肪细胞分泌的一种调节能量平衡的重要激素，目前已明确的研究是血清瘦素与2 型糖尿病的发病密切相关，血清瘦素可通过与其受体结合从而发挥中枢性和外周性生物学效应来影响2型糖尿病的进程[6]。本研究通过测定糖尿病患者以及健康体检者的血清瘦素水平，发现DM组的血清瘦素高于正常对照组。血清瘦素除影响糖尿病和脂代谢外，同时与高血压有着密切的关系，研究指出，血浆高血清瘦素水平是高血压的独立危险因素，血清瘦素能引起血管内皮细胞受损，造成其诱导的一氧化氮生成减少，使血清瘦素经一氧化氮介导的舒血管作用减弱，促使血管收缩、血压升高[7]。在肥胖型高血压发生机制中，体重的增加可使血清和下丘脑血清瘦素水平增加，从而影响室旁核部位瘦素与其血清瘦素受体的结合引起下游神经肽Y表达异常从而使交感神经活性增加，而敏感性下降可使血压升高[8]。糖尿病患者及糖代谢异常增加了冠心病及心血管疾病的发病率和死亡率，糖尿病和高血压有共同的发病基础，即胰岛素抵抗，且两者对心血管疾病的发生存在相加叠层效应[9]。本研究发现DH3组的FINS及HOMA-IR明显高于DM组和正常对照组，表明胰岛素抵抗共同影响着血压和血糖的调控，另外对影响因素进行相关分析，结果显示血清瘦素水平与血压、HOMA-IR密切相关，随着血压的增加，各组血清瘦素水平也明显升高，表明胰岛素抵抗和高血清瘦素血症在共同调控血压和血糖方面起着协调作用。

α-MSH是近年来发现的在肥胖和糖尿病领域发挥重要调节作用的神经内分泌因子，主要与其特异性受体-3或4（MC3/4R）结合后发挥生理作用[10]。研究指出，敲除α-MSH受体MC4R的大鼠会变成未患糖尿病肥胖和极度胰岛素抵抗，尽管在这些情况下，基因敲除MC4R的大鼠血压很正常，但在基因敲除MC4R的大鼠体内会出现中度的心动过缓和外周抵抗的显著增加[11]。另外在链脲佐菌素诱导形成糖尿病视网膜病变的小鼠模型中，α-MSH可通过与其受体结合激活组织保护通路来改善视网膜损伤[12]。阿片-促黑素细胞皮质素原源性肽如α-MSH能充分地提高肝脏胰岛素敏感性和调节能量消耗的能力来影响糖代谢，有研究发现在α-MSH刺激下发生的葡萄糖摄取与葡萄糖转运酶4转位有关[13]。本研究结果显示糖尿病各组的血清α-MSH水平较健康人群明显下降，且与FBG和HbA1C呈负相关关系。肥胖是高血压的主要致病因素，但是肥胖和高血压发病之间的联系还没有完全明确，肥胖的患者可通过心血管靶向的交感神经传出活动来影响血压，作为调节肥胖的重要因子α-MSH，可通过注射其受体拮抗剂，来促进摄食行为、增加体重进而引起交感神经敏感性下降来影响血压[14]。另外，α-MSH与MC4R结合后可增加细胞内的环磷酸腺苷浓度，通过环磷酸腺苷信号传导路径激活蛋白激酶A，由此启动影响交感神经活性的通路来调节血压[15]。本研究中随着血压分级的增加，2型糖尿病合并高血压患者的血清α-MSH水平逐渐降低，以DH3组最低，说明α-MSH对血压调节存在一定影响。相关分析结果指出血清α-MSH水平与HOMA-IR、收缩压和血清瘦素水平呈负相关，表明瘦素和α-MSH在血压调节过程中可能起着反向的调控作用。

综上所述，本研究发现糖尿病合并高血压患者体内血清瘦素水平升高，而血清α-MSH水平下降，提示二者可能与糖尿病和高血压的发生、发展存在密切联系，其具体机制有待于进一步研究。相关性分析显示，收缩压和HOMA-IR均为影响血清α-MSH和血清瘦素的独立危险因素，且血清α-MSH和血清瘦素二者相互影响制约，这可能为糖尿病和高血压的诊断和治疗提供了新的靶点，今后还需要收集更多样本并进行更加全面的研究和探讨。