不同助孕方式治疗后肿瘤发生情况的临床观察

赵明飞 魏丽坤 韩 珊 李美玲 宋学茹

天津医科大学总医院(300052)

随着辅助生殖技术不断发展越来越多的不孕夫妇获得了后代。体外受精/卵泡浆内单精子注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)过程需要大剂量应用促排卵药物及雌、孕激素,IVF/ICSI-ET的安全性问题一直是生殖医学领域的关注点。本研究对天津医科大学总医院生殖中心近16年来助孕患者进行随访和分析,了解助孕人群的肿瘤发生情况,探讨不同助孕方式对肿瘤发生的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取1999年1月1日—至2015年12月31日就诊于天津医科大学总医院生殖中心的助孕女性2398例为研究对象,均经1个或多个IVF/ICSI-ET周期治疗,或行宫腔内人工授精(IUI)。排除不孕前合并各系统肿瘤及癌前病变患者。

1.2 研究方法

电话随访患者助孕后至今的身体健康状况,收集所有入选患者的下列资料,建立数据库:①一般情况,年龄、不孕年限、不孕病因、月经情况;②助孕过程,COS周期数、取卵周期数、促性腺激素(Gn)总用量、h CG日雌二醇(E2)水平、黄体支持总雌激素用量、孕激素用量及助孕结局;③肿瘤发生者,肿瘤的类型、治疗情况及目前病情。比较IVF/ICSI组与IUI组患者的一般情况及恶性肿瘤发生情况;对比肿瘤患者与非肿瘤患者之间的差异;以5年作为界限,将助孕患者分为两组,即不孕年限≥5年组及＜5年组,比较不孕年限与恶性肿瘤发生的关系。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。正态分布的计量资料 用药量表示,采用独立样本t检验或方差分析进行比较;计数资料用率(%)表示,采用χ2检验。p＜0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般情况比较

成功随访2167人,包括IVF/ICSI组1796例,IUI组371例,随访率90.4%;共发现恶性肿瘤13例,发生率0.6%。其中IVF/ICSI治疗组10例,包括乳腺癌5例,甲状腺癌3例,子宫内膜癌1例,恶性淋巴癌1例;IUI治疗组3例,发生率0.8%,包括乳腺癌1例,甲状腺癌1例,子宫内膜癌1例。两组患者初诊年龄及不孕年限有差异(p＜0.05),见表1。IVF/ICSI组发现恶性肿瘤10例(0.6%),IUI组恶性肿瘤3例(0.8%),两组患肿瘤比例未见差异(χ2＝0.327,P＝0.476)。

表1 两组一般情况比较

表1 两组一般情况比较

项 目 IVF/ICSI组(n＝1796人)IUI组(n＝371人) t P初诊年龄(岁) 32.1±4.6 31.6±4.3 2.03 0.043现 年 龄 (岁 ) 36.9±5.1 37.8±5.5 2.99 0.003 Gn 总 量 (支 ) 53.9±38.9 2.31±5.6 53.14 ＜0.001不 孕 年 限 3.7±2.9 3.3±2.6 2.64 0.008助孕周期(个) 2.1±1.3 2.1±1.3 0.16 0.875

2.2 助孕干预后各年限组恶性肿瘤发生情况

距助孕治疗年限＞10年134例,发生恶性肿瘤1例(0.7%);5～10年492例,发生恶性肿瘤2例(0.4%);＜5年1541例,发生恶性肿瘤10例(0.6%)。差异无统计学意义(χ2＝0.419,P＝0.698)。

2.3 不孕年限各组恶性肿瘤发生情况

13例恶性肿瘤中不孕年限≥5年发生恶性肿瘤6例(1.3%,469例);不孕年限＜5年发生恶性肿瘤7例(0.4%,1698例)。两组差异有统计学意义(χ2＝4.633,P＝0.042)。

2.4 年龄各组恶性肿瘤发生情况

对象平均年龄36.9岁,其中≥36岁组827例,发生恶性肿瘤11例(1.3%);＜36岁组1327l例,发生恶性肿瘤2例(0.2%),两组差异有统计学意义(χ2＝11.64,P＝0.01)。

3 讨论

Hamont等[1]研究显示,行IVF-ET治疗的妇女宫颈病变的发生率较正常人群显著升高。另有研究认为不孕症妇女卵巢癌合并乳腺癌、子宫内膜癌的发生率2～3倍于一般妇女[2],所以有人提出不孕症女性是肿瘤发生的“高危人群”[3-4]。

Gn学说提出卵泡持续暴露于内源性和外源性Gn的环境可直接导致肿瘤的产生,同时随Gn增高的E2可能有致癌作用[5]。Frei mann等[6]发现饱和浓度的Gn刺激可以大幅度提高编码表调节蛋白和双调蛋白的基因,两者可以连接并激活表皮生长因子受体和ERBB4,这与多种肿瘤,如乳腺癌、卵巢癌、内膜癌以及其他非生殖系统恶性肿瘤的发生密切相关。因此理论上来讲,暴露于大量的Gn和雌激素会增加女性生殖系统肿瘤发生的风险,但助孕治疗是否增加恶性肿瘤的发生目前尚无定论。2013年Siristatidis等[7]的一项荟萃分析认为,当排除不孕症因素后,IVF-ET与妇科相关肿瘤,如子宫颈癌、卵巢癌与子宫内膜癌发生的风险升高无明显相关性。2013年,一项纳入746 455例研究对象的研究也认为,IVF治疗与癌症风险没有显著相关性[8]。最近的一项队列研究认为,应用氯米芬助孕治疗似乎增加了卵巢癌和子宫内膜癌的发生风险,尤其在未生育妇女中,而对大多数癌症的发生无影响,对于一些肿瘤,包括乳腺、甲状腺,风险有一些升高[9]。

虽然IVF/ICSI组较IUI组用药量大且作用时间久,血清E2表达数十倍于生理剂量,但本研究结果显示,两组肿瘤发生率差异无统计学意义,即两种不同助孕干预方式其肿瘤发生情况无差异。本研究不孕年限长的助孕患者恶性肿瘤发生率显著高于不孕年限相对短者,而不孕本身如免疫因素、炎症、焦虑、负面情绪等与肿瘤的发生密切相关[10-11],因此本研究可为不孕本身为相关肿瘤高危因素提供参考依据。

本研究存在一定局限性,如随访年限尚短,患病例数较少,平均年龄36.9岁。恶性肿瘤的高发年龄为50～60岁[12],本研究大部分患者没有达到肿瘤高发年龄,且恶性肿瘤患者均存活,目前病情平稳,因此本文结果仅为不孕患者的助孕安全性提供参考依据,对助孕患者仍需要更长时间密切的随访。