米非司酮联合米索前列醇阴道用药终止中期妊娠的meta分析

于 云 张 文 黄 凌 张前兵 吴尚纯

1.江西省鄱阳县妇幼保健院(333100);2.北京协和医学院研究生院;3.国家卫生计生委科学技术研究所

米非司酮联合米索前列醇终止中期妊娠是近年来一直探索的课题。目前终止中期妊娠技术以依沙吖啶羊膜腔内注射方法为主,但这种方法对术者要求高且住院时间长,产后出血多,胎盘胎膜残留率高需常规清宫,增加感染和子宫穿孔等并发症的发生率[1]。米非司酮与孕酮竞争其受体使蜕膜组织变性、坏死,出血剥脱[2]。米索前列醇能使胶原纤维降解而软化宫颈,同时引起子宫平滑肌收缩[3]。此外,米非司酮联合米索前列醇具有双重扩张宫颈、软化宫颈及协调宫缩的作用。本文对文献报道的米非司酮联合(配伍)米索前列醇阴道用药与依沙吖啶羊膜腔内注射方法终止中期妊娠的随机对照试验进行质量评估及数据分析,按照Cochrane系统评价方法,对米非司酮联合米索前列醇阴道用药的临床有效性和安全性进行评价。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

研究类型:米非司酮联合米索前列醇阴道用药与依沙吖啶羊膜腔内注射终止中期妊娠的随机对照实验(RCT),语种限制为中文及英文。研究对象:孕12～27周,无应用米非司酮、米索前列醇、依沙吖啶的禁忌证,无引产禁忌证,无病理妊娠、死胎等。干预措施:观察组口服米非司酮联合米索前列醇阴道用药,对照组常规依沙吖啶100 mg羊膜腔内注射。结局指标:引产成功率、完全流产率、不完全流产率、宫缩发动时间、胎盘胎膜残留率、总产程、胎儿排出时间、产后24h出血量、并发症和副作用(恶心、呕吐、腹泻、发热、软产道损伤)发生率。

1.2 检索策略

根据Cochrane协作网制定的检索策略,检索Pub Med(1966-2010)、Cochrane图书馆(2009年)、VIP(1989-2017)、CNKI(1999-2017)、万方数据库(1988-2017)、中国生物医学文献数据库(1978-2017)、西文生物医学期刊文献数据库(1995-2017)等,浏览文献题目、摘要或全文,根据纳入标准纳入文献。检索词包括:中期妊娠、引产、米非司酮、米索前列醇、依沙吖啶,Ter m pregnancy;labor;mif epristone;RU 486;misopr ostol;rivanol;ethacridine lactate。

1.3 文献质量评价与资料提取

由两名评价员分别独立按预先设计的表格提取资料,纳入研究的一般信息、干预措施及结局指标,如遇意见不一致,双方讨论协商或请教第三方专家,对缺乏的资料尽量与作者联系补充。采用Jadad等[4]的4条质量评价标准评价纳入的RCT质量:①随机方法是否正确和充分;②是否进行分配及隐藏;③是否采用盲法;④有无失访或退出,是否进行意向性分析(即不论研究对象在实验中实际发生什么情况均按最初分组情况进行结果分析)。Jadad量表得分1～2分为低质量,3～5分为高质量。

1.4 统计学分析

采用Rev Man5.3软件。首先对纳入文献进行异质性检验,如果研究间无统计学异质性,采用固定效应模型;研究间存在统计学异质性,采用随机效应模型。计数资料采用合并OR值及95%CI表示,计量资料采用加权均数差(WMD)及95%CI表示,检验水准α＝0.05为,p＜0.05。

2 结果

2.1 检索结果

共收集文献760篇,进行初步学习筛选后得到131篇文献,由2名评价员分别再次阅读文题及摘要筛选得到49篇文献,仔细学习49篇文献,剔除方法、药物用法、评价标准不符合要求的文献后,共18篇文献[5-22]进入本次meta分析。纳入研究对象妊娠12～27周,年龄16～44岁,均为自愿引产,引产原因不包括胎儿畸形、内科合并症、产科并发症和死胎。

2.2 纳入文献的质量评价及一般情况

进入meta分析的18篇文献均提及随机分组,但未说明具体随机方法;18篇文献对象随机分配隐藏不清楚;限于临床实际情况,18篇纳入文献均未能采用盲法,其中1篇文献描述了退出的数目及理由,其余均无退出和失访。见表1。

表1 纳入文献质量评价

2.3 meta分析

2.3.1 引产成功率 描述引产成功率共文献10篇,结果显示,两组引产成功率方面差异无统计学意义(无异质性I2＝0%,固定效应模型;Z＝1.87,P＝0.06,95%CI 0.98～2.03),见图1。

图1 米非司酮联合米索前列醇阴道用药与依沙吖啶羊膜腔内注射引产成功率比较

2.3.2 完全流产率 纳入描述不完全流产率文献8篇,结果显示,两组完全流产率差异有统计学意义(有明显异质性I2＝83%,固定效应模型;Z＝10.25,p＜0.00001,95%CI3.15～5.43),见图2。

2.3.3 不完全流产率 纳入描述不完全流产率文献8篇,结果显示,两组不完全流产率差异有统计学意义(有明显异质性I2＝77%,固定效应模型;Z＝4.21,p＜0.00001,95%CI0.42～0.73),见图3。

2.3.4 宫缩发动时间 纳入宫缩发动时间文献8篇,结果显示,观察组较对照组宫缩发动时间缩短,差异有统计学意义(有明显异质性I2＝99%,随机效应模型;p＜0.00001,WMD＝-0.65,95%CI-0.76～-0.54),见图4。

图2 米非司酮联合米索前列醇阴道用药与依沙吖啶羊膜腔内注射完全流产率比较

图3 米非司酮联合米索前列醇阴道用药与依沙吖啶羊膜腔内注射不完全流产率比较

图4 米非司酮联合米索前列醇阴道用药与依沙吖啶羊膜腔内注射缩发动时间比较

2.3.5 总产程 纳入描述总产程文献10篇,结果显示,观察组较对照组总产程明显缩短,差异有统计学意义(有明显异质性I2＝96%,随机效应模型;p＜0.00001,WMD＝-0.77,95%CI-0.86～-0.68),见图5。

2.3.6 胎儿排出时间 纳入描述胎儿排出时间文献5篇,结果显示,观察组较对照组胎儿排出时间缩短,差异有统计学意义(有明显异质性I2＝98%,随机效应模型;p＜0.00001,WMD＝0.63,95%CI 0.48～0.73),见图6。

2.3.7 并发症和副作用 纳入文献中,有4篇未描述并发症及副作用,其中有2篇文献报道对照组子宫破裂共4例,12篇文献详细描述并发症及副作用,以下对引产后24h内出血量、胎盘胎膜残留率、恶心/呕吐进行meta分析。

2.3.7.1 引产后24h内出血量 描述引产后24h内出血量共纳入7篇文献,结果显示,观察组与对照组引产后24h内出血量无统计学意义(有明显异质性I2＝98%,随机效应模型;P＝0.09,WMD＝-0.66,95%CI:-1.42～0.11),见图7。

图5 米非司酮联合米索前列醇阴道用药与依沙吖啶羊膜腔内注射总产程比较

图6 米非司酮联合米索前列醇阴道用药与依沙吖啶羊膜腔内注射胎儿排出时间比较

图7 米非司酮联合米索前列醇阴道用药与依沙吖啶羊膜腔内注射引产后24h内出血量比较

2.3.7.2 胎盘胎膜残留率 纳入描述胎盘胎膜残留率共文献5篇,结果显示,两组在胎盘胎膜残留率减少方面差异有统计学意义(轻度异质性I2＝6%,固定效应模型;Z＝9.25,p＜0.00001,95%CI 0.14～0.27),见图8。

2.3.7.3 恶心(呕吐)发生率 纳入描述恶心(呕吐)发生率文献共7篇,结果显示,观察组较对照组恶心(呕吐)发生率增多,差异有统计学意义(轻度异质性I2＝39%,固定效应模型;Z＝11.87,p＜0.00001,95%CI 11.62～30.65),见图9。

图8 米非司酮联合米索前列醇阴道用药与依沙吖啶羊膜腔内注射胎盘胎膜残留率比较

图9 米非司酮联合米索前列醇阴道用药与依沙吖啶羊膜腔内注射恶心呕吐发生率比较

2.4 发表偏倚

漏斗图显示双侧对称,无明显发表偏倚。见图10。

图10 米非司酮配伍米索前列醇阴道用药与依沙吖啶羊膜腔内注射引产成功率的漏斗图

3 讨论

实施中期妊娠引产,选择方法取决于医生的经验和技术水平,以及妊娠妇女的知情选择。依沙吖啶羊膜腔内注射引产是传统引产方法,安全、有效、花费少,唯一缺陷是胎盘残留率高,需清宫手术,属于侵入性引产方法。而应用米非司酮联合米索前列醇是非侵入性引产方法,2005年世界卫生组织将其列为引产、流产的基本药物,该方法不需要常规清宫[23]。米非司酮联合米索前列醇是妊娠早期药物流产的经典方案,已被较多研究及临床试验证实其用于终止中晚期妊娠效果理想[24],“十二五”期间国家人口和计划生育委员会科技司组织有关专家进行药物终止10～16周妊娠的临床研究[25]及吴愉等[5]研究结果显示,米非司酮联合米索前列醇是较好的药物终止16～24周妊娠的方法,可以在有条件的医院中应用。

本系统评价共纳入18文献(共3216例),均为国内研究文献。纳入的研究文献根据Cochrane系统评价员手册文献质量评价标准均评价为C级,均未描述具体随机方法,故存在随机方法有误或不严谨可能性;均未提及分配隐藏,存在选择性偏倚的可能性;所有研究均未提及盲法,因此可能存在各种偏倚。部分研究纳入样本量较少。因此本研究系统评价仍存在局限性。

米非司酮联合米索前列醇用于中期妊娠引产效果较依沙吖啶羊膜腔内注射好,且胎盘胎膜残留率低,引发宫缩的时间及产程短且出血量少,阴道用药的恶心(呕吐)发生率较高[5-12],未出现软产道损伤,而依沙吖啶羊膜腔内注射出现子宫破裂[12-13]。

综上所述,米非司酮联合米索前列醇阴道用药可以作为终止中期妊娠方法常规运用。由于本系统评价纳入的文献数目欠缺,同时考虑文献发表年代的不同,故建议在后续科研中继续挖掘更为严谨的证据。