microRNA与肿瘤发生关系的研究进展

安海英

【摘  要】恶性肿瘤是威胁人类生命和健康的最重要因素之一，肿瘤治疗仍然是今天人类面临的一个大问题。肿瘤的传统治疗包括手术、放射治疗、化学疗法等，但是很多肿瘤仍然会复发，无法做到根治，最根本的原因是肿瘤发生的机制尚不完全清楚。以往的研究表明，肿瘤发生是由于microRNA与机体基因之间相互调控失衡所造成的。microRNA是广泛存在于动物、植物、微生物体内，在转录后水平调控 mRNA 翻译和降解的内源性染色体编码的小分子 RNA。microRNA为小分子非编码单链RNA片段，核苷酸长度约为18～25个。从分子水平研究 microRNA与肿瘤的发生发展关系，有利于从病因学开始的肿瘤研究，并对肿瘤进行早发现、早诊断及对肿瘤预后做出判断。本文简要对microRNA的生物学起源及其在肿瘤形成中的作用进行了简略的探讨。

【关键词】microRNA;肿瘤;肿瘤发生

引言

microRNA（miRNA）是一类高度保守的非编码调控单链RNA，约18～25个核苷酸长 ，不表达蛋白或 mRNA，是广泛存在的一种调控性 RNA， 几乎在所有的生物过程中發挥着非常重要的作用。miRNA 种类繁多，功能复杂，可通过多种信号途径参与多种实体肿瘤细胞的增殖、侵袭、黏附、转移以及凋亡。近来，在多种肿瘤中发现了 microRNA 的异常表达，并且与肿瘤进展、临床治疗和预后密切相关。本文就miRNA在肿瘤发展中作用的最新研究进展进行概述。

1.miRNA的生物起源及其作用机制

miRNAs大多是RNA聚合酶Ⅱ转录所产生，首先转录为含有茎环结构的pri-miRNA，pri-miRNA一般包含多聚腺苷酸尾和帽子结构。pri-miRNA在细胞核内被 RNA酶Ⅲ-Drosha剪切为含有茎环结构的长度约70nt的miRNA 前体（pre-miRNA）。pre-miRNA借助exportin-5 （属于 Ran 依赖的核转运受体家族） 转运到胞浆，然后在转路激活应答RNA 结合蛋白（transactivating response RNA-binding protein，TRBP）和RNA酶III-Dicer复合物的剪切下生成约 22 核苷酸的瞬时双链 miRNA，其中一条链为成熟的miRNA，另一条链被降解 。成熟的miRNA通过不完全互补的方式结合至RISC （RNA-induced silencing complex）复合物上，成熟的miRNA通过与目标 mRNA 的 3'-UTR区进行互补配对，从而诱导mRNA降解或通过翻译抑制来负性调控基因的表达。也有研究发现miRNA与目标 mRNA 的开放读码框或者5-UTR区相结合，进行基因表达的调控。

2.miRNA 与肿瘤发生、发展中的关系

2002年Calin和其他人首次表明miRNA异常表达与肿瘤形成之间的关系，他们发现mir-15a/mir-16-1经常在CLL中缺失，并相信这两个miRNA具有抑制肿瘤的活性。此后，多数研究证实，miRNA在肿瘤细胞中异常表达，而且其表达水平比一般正常组织低，但也有一些miRNA在肿瘤中的表达水平增加。由此可以得出不同的miRNA在不同的组织中可能扮演着不同的角色。如 miR-29既能够负性调控肿瘤的发生，也可正性调控乳腺癌的侵袭性。

3.miRNA 对肿瘤发生、发展中的调控机制

miRNA 在正常细胞中作用于下游靶基因，通过调节细胞周期信号通路的表达，改变细胞的生长与繁殖进程，与此同时也可通过细胞表型的转换，增加癌基因突变的风险。癌细胞中某些机制启动了miRNA 表达谱的改变，而这种改变可以发挥抑癌基因或癌基因的作用。目前认为 miRNA 差异性表达与其基因受表观遗传学机制调节有关。表观遗传学机制如DNA 和非编码RNA 的甲基化、组蛋白修饰等，可导致基因表达、染色体结构的改变。miRNAs也可通过改变与表观遗传调控有关的酶的表达，进而在调节细胞的甲基化状态过程中发挥作用。由此可见，miRNA 与癌基因、抑癌基因的激活或沉默密切相关。其不仅直接参与癌基因的激活或抑制，还可通过表观遗传学机制，如DNA甲基化、组蛋白修饰等发挥肿瘤促进或抑制作用。

肿瘤的发展与肿瘤微环境的变化有关，包括原发肿瘤生存的环境，以及易导致肿瘤定植的远处组织器官的微环境。与正常细胞生存环境不同的是，肿瘤微环境中包含一些异常活化的免疫细胞、肿瘤相关内皮细胞（ CAEs） 以及肿瘤相关纤维母细胞（ CAFs） ，这些细胞与间质相互作用，共同构成复杂的微环境网络。肿瘤的生长和转移与血管生成密切相关，研究发现外泌体在肿瘤血管的形成中至关重要。miRNA 作为一种外泌体的内载物之一，在血管的生成中发挥着重要的作用。Sruthi团队研究发现低氧肿瘤细胞系可分泌一种包含 miR-23a 的外泌体，其通过作用于受体细胞的SIRT1基因，促进肿瘤微血管的形成。此外，miRNA 还可通过调节基质金属蛋白酶、免疫逃逸机制、间质细胞的招募等途径调控肿瘤微环境。影响 miRNA 在肿瘤微环境中表达的因素、其是否在远处转移位点产生某些适于肿瘤细胞定植的环境、以及肿瘤微环境是否能够通过某些机制促进或抑制 miR NA 的形成，还有待于进一步的研究探索。

4.小结与展望

通过对microRNAs 在各种肿瘤发生发展过程中调控机制的深入研究，现今已对microRNAs 在肿瘤的发生和转移的过程中所起的作用以及利用microRNAs 对肿瘤进行早发现、早诊断和早治疗等方面都有了更进一步的积累。miRNA是小分子非编码单链RNA，对肿瘤形成的调节起着重要作用。自证实miR-16和miR-15异常表达与CLL之间的关系后，越来越多的研究支持肿瘤发生与miRNAs表达异常之间的关系，并且揭示了某些异常表达的miRNAs在肿瘤细胞的增殖、凋亡、浸润和转移等过程中所发挥的作用。但是 microRNAs 与肿瘤之间关系的研究目前还处于基础阶段，而且大多数功能性研究都是在动物模型或者体外进行的，因此想要全面认识肿瘤与miRNAs的关系以及将miRNAs应用于肿瘤的临床治疗还需要花费更多的时间去进一步研究。但我相信对miRNA功能及相关靶位点的全面阐明和miRNAs 及其调控网络的深入研究终将会给肿瘤的诊断、治疗和病因研究带来更加广阔的应用前景。

参考文献

[1]涂艳阳，王震，张永生，王樑.肿瘤干细胞的分子机制和调控通路[J].转化医学电子杂志，2016，3（11）：1-7.

[2]Zeng Y， Yi R， Cullen BR. MicroRNAs and small interfering RNAs can inhibit mRNA expression by similar mechanisms [J]. Proc Natl Acad Sci U S A， 2003， 100（17）： 9779-9784.

[3]刘卓，欧阳胜荣，李媛媛，常会波，吴建新.MicroRNA在肿瘤发生发展和诊断中作用的研究进展[J].现代生物医学进展，2016，16（01）：163-166.