抗LGI1抗体脑炎和抗γ氨基丁酸-B受体脑炎的临床特点

孙桂芳 袁志浩 王景涛 彭 涛 马兴荣 古今超 赵国有 张博爱 卢 宏△

郑州大学第一附属医院 1)神经内科 2)急诊外科，河南 郑州 450052 3)武陟县人民医院神经内科，河南 武陟 454950

自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，AE)泛指由自身免疫机制介导的脑炎。合并肿瘤者称为副肿瘤性AE，不合并肿瘤者根据抗神经元细胞表面或突触蛋白的自身抗体来分类，目前，临床可以检测的有N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)抗体、抗γ氨基丁酸-B受体(γ-aminobutyric acid-Breceptor，GABABR)抗体、抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白抗体(LGIl)、抗接触蛋白相关样蛋白-2 (CASPR2) 抗体、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体1和2 (AMPAR1、2) 抗体6种抗体。在以上几种AE中，抗NMDAR脑炎最常见，约占AE患者的80%，其次为抗LGIl脑炎[1-7]与抗GABABR脑炎[8-12]，抗CASPR2脑炎和抗AMPAR脑炎非常罕见。既往报道抗NMDAR脑炎的文献较多[13-17]，而对其他类型的AE报道较少，多为个案报道，本文总结了郑州大学第一附属医院2015-06—2017-06收治的抗LGIl脑炎与抗GABABR脑炎的特点，进行比较、总结。

抗LGI1抗体主要分布在颞叶皮层和海马[18-20]，于2010年被发现，是VGKC(VGKC，voltage-gated potassium channels，电压门控性钾离子通道)复合物的一部分。抗LGI1抗体相关性脑炎临床常见特征为FBDS(Faciobrachial dystonic seizures，面臂肌张力障碍发作)、近记忆力下降、低钠血症，合并肿瘤罕见，免疫治疗效果较好[21-24]。

GABABR位于细胞表面，是一种抑制性突触受体，至少通过两种途径介导突触前抑制：(1)兴奋与G蛋白受体偶联的内流型钾离子通道使神经元超极化；(2)抑制钙离子通道[25-26]。GABABR还可以通过类似的方式介导突触后抑制，通过降低突触前的放电频率，抑制神经元的同步电活动，从而损害患者的学习、记忆能力[27-31]。抗GABABR抗体相关脑炎临床特征是癫痫发作、近记忆力减退、精神行为异常，部分患者合并肿瘤，常见小细胞肺癌。免疫治疗对不合并肿瘤的抗GABABR脑炎患者治疗效果较好。

1 资料和方法

1．1研究对象郑州大学第一附属医院神经内科实验室2015-06—2017-06收集的自身免疫性脑炎抗体标本共2 732例，其中抗LGI1抗体阳性12例，占0.439%；GABABR抗体阳性患者13例，占0.475%。

1．2自身免疫性脑炎抗体检测应用间接免疫荧光染色试剂盒(德国欧蒙公司，FAIl2d-6)，对送检血清及脑脊液进行检测，包括N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)抗体、抗GABABR抗体、抗接触蛋白相关样蛋白-2 (CASPR2) 抗体、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体1和2 (AMPAR1、2) 抗体、抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(LGIl)抗体。

1．3临床观察和随诊收集抗LGI1抗体和抗GABABR抗体阳性患者的详细资料，包括临床特征、实验室检查(血、脑脊液)、脑电图、头颅MRI和肺部CT、PET-CT等影像学检查结果，后期随访主要由电话随访完成，部分患者由门诊随访。采用2016年Lancet Neurology[32]和2017年中华医学会神经病学分会的[33]《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》的AE诊断标准。采用改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)[34]评分进行诊断及治疗前后评估。

2 结果

12例LGIl抗体阳性患者均为男性，平均年龄62.4岁(47～69岁)，其中>60岁8例。急性起病3例，亚急性起病9例，出现症状至确诊平均55.9(23～130)d，2例有前驱上呼吸道感染病史，1例发病前有劳累、生气史。 13例GABABR抗体阳性患者中女3例，男10例，平均起病年龄63.6岁(37～73岁)，其中>60岁11例。急性起病11例，亚急性起病2例，出现症状至确诊平均19.9(5～61) d。有前驱上呼吸道感染病史4例，主要表现为发热、头痛。合并肿瘤7例，其中4例活体组织检查病理结果提示为小细胞肺癌。

2．1临床表现12例抗LGI1受体脑炎患者中，表现为近记忆力下降10例，定向力下降7例，GTCS9例，FBDS7例，低钠血症5例，精神行为异常1例，易惊醒1例，睡眠增多3例，语言障碍4例，饮水呛咳、吞咽困难2例，头痛1例，头昏沉感2例，乏力2例，共济失调2例，合并心动过缓3例，其中1例在神经症状出现前因晕厥猝倒植入心脏起搏器，小便障碍2例，肠梗阻1例，腹泻1例。入院mRS评分3分8例，4分4例。

抗GABABR脑炎患者表现为癫痫发作13例，高级智能下降13例，精神行为异常11例，意识障碍8例，发热8例，低通气4例，睡眠障碍3例，头痛3例，失语2例，共济失调1例，手部不自主运动1例。其中6例mRS评分3分，7例神经系统功能障碍较重，mRS评分4～5分，1例合并肺间质纤维化，其余6例均合并肺部肿瘤。

2．2合并肿瘤及其他抗LGI1脑炎患者中2例发现肺部结节，随访增大不明显，未做穿刺活检，其中1例合并甲状腺抗体阳性和类风湿因子IgA增高。

13例抗GABABR脑炎患者中，8例发现肺部占位，5例做穿刺活检，其中4例病理提示为小细胞肺癌，1例提示右下肺间质纤维增生，1例病情不稳定，不宜活检，另2例自动出院，拒绝活检。不合并肿瘤的患者中，2例女性患者甲状腺抗体阳性，1例男性患者β2-糖蛋白1抗体升高。

2．3实验室检查

2．3．1 脑脊液常规、生化、细胞学检查：免疫治疗之前，抗LGI1脑炎患者颅压105～220 mmH2O，6例脑脊液蛋白轻度升高，0.48～0.58 g/L(正常范围0.15～0.45 g/L)；1例白细胞数升高，8×106/L(正常范围<5×106/L)，淋巴细胞比例增高，78%，其余患者常规、生化、细胞学正常。抗GABABR脑炎患者颅压115～250 mmH2O，6例患者脑脊液蛋白轻度升高，0.47～0.64 g/L；10例脑脊液白细胞数升高，(6～82)×106/L，均为淋巴细胞比例升高。

2．3．2 自身免疫性脑炎抗体检测：发现抗LGI1抗体阳性12例，见图1A。抗GABABR抗体阳性13例(图1B)。

2．4脑电图检查12例抗LGI1脑炎脑电图异常者6例，13例抗GABABR脑炎脑电图异常者8例，多为局灶或广泛慢波，可伴异常癫痫波。

2．5影像学检查11/12例抗LGI1脑炎患者头颅MRI检查，4例发现异常，累及颞叶内侧(包含海马)3例、基底节区1例(图2A)，1例患者因植入心脏起搏器不能做MRI。13例抗GABABR脑炎MRI异常5例，累及海马4例，小脑1例(图2B)。

2．6治疗及预后主要采用免疫治疗和对症支持治疗，免疫治疗包括激素和免疫球蛋白，激素用法参考2017年中华医学会神经病学分会的《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》[33]，甲泼尼龙500 mg/d，连续3 d，逐渐减量，口服泼尼松1 mg/kg，再逐渐减量至停用；丙种球蛋白0.4 g/(kg·d)连续静滴5 d。12例患者中丙球+激素治疗5例，激素治疗6例，其他并发症状给予对症治疗，如应用丙戊酸钠、奥卡西平、左乙拉西坦控制癫痫；阿立哌唑、喹硫平控制精神症状。低通气及肺部感染严重或癫痫持续状态的患者给予气管插管、呼吸机辅助呼吸。

抗LGI1脑炎患者合并低钠血症为避免脑桥髓鞘溶解未给予快速静脉补钠，以口服补钠为主，出院后随访1例血钠正常，5例血钠仍偏低；心动过缓3例，2例动态心电图提示平均心率>50次/min，无症状，未治疗，1例因心动过缓于入院前2个月反复出现黑曚、晕厥，植入心脏起搏器后晕厥未再发作。12例患者无死亡，预后较好，mRS评分2分2例，1分9例，0分1例，遗留记忆力障碍9例，记忆力障碍合并嗜睡2例，FEDS 1例，精神症状1例。

抗GABABR脑炎合并原发肿瘤的治疗：7例合并肺部肿瘤，均未手术治疗，其中2例小细胞肺癌患者进行化疗，方案：依托泊苷+奈达铂。随访结果：4例死亡，均合并肺部肿瘤，1例死于癫痫持续状态，3例死于呼吸衰竭，均未进行肿瘤干预治疗；6例预后良好，均不合并肿瘤，mRS分级0～2分，无症状或智能轻度减退、偶有癫痫发作，生活自理；3例预后不良，仍有智能减退、癫痫发作，可行走，生活不能自理，mRS分级3分，均合并肺部肿瘤，2例接受免疫治疗和肿瘤化疗，1例仅行免疫治疗。

3 讨论

抗LGI1抗体脑炎临床表现为记忆力下降、癫痫发作、低钠血症，癫痫发作以FBDS和癫痫全面性强直阵挛发作(Generalized tonic-clonic seizure，GTCS)较为常见，发作形式多样，FBDS可同时累及面部、上肢，也可单独累及面部、上肢或下肢，累及下肢时可导致患者摔倒[34-38]；其他类型癫痫包括发作性的语言障碍、意识丧失、记忆力和定向力丧失、眨眼、肢体阵挛、自动症、耸肩、清嗓子、噘嘴、嘴唇颤抖、身体抖动以及身体发冷、发热、刺痛、脸红、恐惧感[39-41]。部分患者还伴有自主神经系统症状如发作性心动过速、心动过缓、出汗、腹泻、性功能障碍、中枢性低体温等，以及睡眠增多、睡眠减少、头痛、头晕、小脑共济失调、舞蹈症[42-43]，也有患者以冷漠、抑郁、焦虑、自私、强迫等精神症状为主，癫痫发作次数很少[44-46]。本研究中1例表现为语言增多、烦躁的精神症状，仅出现1次癫痫发作，另1例表现为先后出现双上肢麻木无力及下肢麻木无力(考虑为伴感觉症状的FBDS)，合并记忆力减退和低钠血症，给诊断增加了难度。因此，对可疑的患者检测抗LGI1抗体对确诊至关重要。脑脊液的敏感性要高于血，ARINO等[2]对51例抗LGI1抗体脑炎血和脑脊液标本进行检测，其中，血和脑脊液均阳性47(92%)，仅脑脊液阳性4(8%)。我们观察到该病癫痫发作与特发性癫痫不同，对抗癫痫药物反应不好，这也是抗LGI1抗体脑炎和其他类型LE癫痫的共同特点，可以作为诊断线索。但免疫治疗会有令人惊喜的效果，免疫治疗后一至数天内FBDS、癫痫发作次数明显减少，记忆力也明显好转。

除边缘叶脑炎常见症状外，自主神经受累也是抗LGI1脑炎的一个特点，本研究中3个患者出现心动过缓，其中1例在癫痫发作和记忆力受损前2个月余因反复晕厥在外院诊断为“病窦综合征”，给予植入心脏起搏器后治疗。约25%的抗LGI1脑炎患者出现包括心动过缓在内的自主神经系统症状，考虑可能与岛叶炎症有关[47-51]。肠梗阻、尿频对症治疗改善欠佳，免疫治疗后逐渐好转，无遗留症状，提示自主神经系统症状的好转也主要受益于免疫治疗。低钠血症也是抗LGI1抗体脑炎的一个典型表现，5例出现低钠。

图1 自身免疫性脑炎抗体检测 A：抗LGI1脑炎患者头颅MRI图像；B：抗GABABR脑炎头颅MRI图像Figure 1 Antibody detection of autoimmune encephalitis；A：MRI image of head in patients with LGI1 encephalitis；B：MRI image of head against GABABR encephalitis

图2 影像学检查 A：抗LGI1脑炎脑炎患者脑脊液抗LGI1抗体免疫荧光检测阳性；B：抗GABABR脑炎患者脑脊液抗GABABR抗体免疫荧光检测阳性Figure 2 Imaging examination；A：Immunofluorescence test positive for anti LGI1 antibody against cerebrospinal fluid in patients with LGI1 encephalitis encephalitis；B：Immunofluorescence test positive for anti GABABR antibody against cerebrospinal fluid in patients with GABABR encephalitis

抗GABABR脑炎除主要表现为癫痫发作、智能下降、精神行为异常外，也有个别患者表现为斜视眼阵挛、小脑性共济失调、脑干脑炎[52-58]，但发病相对少见，本研究中1例患者合并小脑共济失调，站立不稳、醉酒步态，还有2例患者合并失语。合并肿瘤也是该病的特征之一，文献报道约有50%的抗GABABR脑炎合并肿瘤，其中小细胞肺癌较多[59-64]。本研究中患者平均年龄63.6岁，老年男性居多(10例)，均有长期吸烟史，合并肺部肿瘤者7例，6例为男性，这提示该病和年龄、性别、吸烟也有相关性。HÖFTBERGER等[58]报道不合并肿瘤的特发性患者，以女性为主。不合并肿瘤的患者对免疫治疗反应好，预后较好[65-67]。

抗GABABR脑炎并肿瘤的患者预后相对较差，除免疫治疗外还取决于对肿瘤的治疗，联合肿瘤治疗后可明显延长患者生存期[68-72]。本研究发现，合并肿瘤患者的预后主要和入院时患者症状严重程度以及是否进行积极的肿瘤治疗和免疫治疗有关，死亡的4例患者入院时mRS评分4～5分，病情较重，3例合并低通气，且均未进行肿瘤治疗。

两种脑炎的头颅MRI主要表现都是基底节区、颞叶内侧信号异常，随访发现部分患者出现海马萎缩伴海马硬化，与患者遗留记忆力损害相符合。但两种脑炎的头颅MRI无特征性差异，脑电图、脑脊液蛋白细胞也无特征性表现，因此，诊断仍需依赖检测抗体来鉴别。

抗LGI1抗体脑炎整体预后较抗GABABR脑炎好，本研究中无死亡病例，在认知功能严重损害前免疫治疗可能减少对记忆力的损害，因此，早期诊断、及时免疫治疗十分重要。但该病的复发率相对较高，约27%，常出现在初次发病后6个月内，也可在数年后复发[46]。复发和对一线免疫治疗反应不好是预后不好的征兆，因此，要避免激素减停过快，逐渐递减，具体方法参考《指南》[33]。一线免疫治疗反应不好时可启用二线免疫治疗如利妥昔单抗、环磷酰胺、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯来改善预后，关鸿志等研究发现吗替麦考酚酯可改善抗LGI1抗体脑炎预后[73]。

抗GABABR脑炎合并肿瘤者尽管预后不佳，但早期发现GABABR抗体可促使早期发现、治疗肿瘤，及时的免疫治疗和肿瘤治疗可改善患者的预后[74-77]。因此，自身免疫性脑炎抗体的检测至关重要，不仅给疾病的诊断和治疗提供了线索，更决定了治疗的方向[78-80]。