血尿酸水平与2型糖尿病周围神经病变的相关性研究

张东铭 张 静 司金超 何 月 张 锦 张苏河

郑州大学第二附属医院，河南 郑州 450014

糖尿病周围神经病变(DPN)是2型糖尿病最常见的微血管并发症之一，有时也是2型糖尿病最早出现的临床表现。DPN可引起感觉减退、肌力降低，并可以增加残疾[1-3，41]。目前DPN的潜在发病机制尚未完全明确，通常被认为是一个多因素的过程。据报道与糖尿病病程、血糖控制不佳[4，42]和其他危险因素，如血脂异常[5，43]、高血压、吸烟以及暴露于其他神经毒剂如乙醇、代谢性炎症[6-8，44]、胰岛素抵抗[9，45]、神经营养因子等密切相关[10，46]。另外可能的因素包括多元醇途径、线粒体功能障碍及内质网应激、非酶糖化、自由基、氧化应激等[11，47]。近年来有研究报道，血清尿酸(SUA)在冠状心脏疾病[12，48]、血管疾病、外周动脉疾病[13，49]和中风[14，50]中相关。另有研究尿酸在糖尿病肾病及视网膜病变中的相关性[15-16，51]。到目前为止，专门针对SUA和DPN之间关系的研究非常有限，本研究通过分析306例糖尿病患者，观察SUA水平变化与DPN的关系，旨在明确SUA与DPN发生发展的相关性，为临床提供诊断治疗依据。

1 对象与方法

1．1研究对象选取2017-01—2018-03在郑州大学第二附属医院内分泌科就诊的2型糖尿病患者306例，男202例，女104例，年龄29～75(55.14±10.626)岁。根据症状四肢肌电图电生理检查分为A组(T2DM组)116例，B组(DPN组)190例；DPN组根据肌电图结果分为轻度、中度、重度亚组；按四分位法将SUA分为4组(<248 μmol/L，248～295 μmol/L，295～360 μmol/L，≥360 μmol/L)。T2DM及DPN诊断依据《中国2型糖尿病防治指南(2017版)》[17]，(1)明确的糖尿病病史；(2)临床症状和体征与DPN的表现相符；(3)诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；(4)有临床症状(疼痛、麻木、感觉异常等)者，5项检查(踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉)中任1项异常；无临床症状者，5项检查中任2项异常，临床诊断为DPN。DPN分级：根据神经电生理检查中的神经传导试验，测量患者四肢的神经传导速度、波幅、潜伏期等，根据2010年ADA推荐标准，将DPN按严重程度分为轻度、中度、重度；排除标准：合并糖尿病急性并发症及有可能引起SUA继发性升高的疾病者，如恶性肿瘤、白血病、红细胞增多症、多发性骨髓瘤、甲状腺功能异常者、尿崩症等；其他原因所致周围神经病变，如手术、药物、遗传因素、其他代谢疾病；近1个月来使用过利尿药、别嘌呤醇、非布司他及其他已知影响尿酸代谢的药物的患者；腰椎疾病及脑血管后遗症患者；心、肝、肾功能严重障碍者。本研究已获得伦理委员会批准，患者均知情同意。

1．2研究方法

1．2．1 一般资料：收集入选306例研究对象的年龄、性别、身高、体质量等数据，并根据身高体质量计算出体重指数(BMI)，收集收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、糖尿病病程等信息。

1．2．2 标本检测：所有患者空腹10 h以上，于次日晨空腹抽血，取静脉血检测SUA、空腹血糖(FPG)、肝功能、谷氨酰转肽酶(GGT)、SCR、尿素(BUN)、总胆红素(T-BIL)、RBP、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、FC-P、空腹胰岛素(FINS)、及糖化血红蛋白(HbA1c)水平(高效液相色谱法)。

2 结果

2．1一般资料及生化指标比较DPN组SCR、SUA、FC-P、RBP显著高于2型糖尿病组(P<0.05)，其余指标均差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2．2 SUA水平与DPN严重程度的Spearman相关分析SUA水平和DPN病情严重程度正相关，差异有统计学意义(P<0.05)。尿酸水平越高，糖尿病周围神经病变越严重。见表2。

图1 2型糖尿病2 a的58岁女患者双侧正中神经及腓浅神经肌电图Figure 1 The electromyography of bilateral median nerve and superficial peroneal nerve in a 58-year-oid woman patient with type 2 diabetes mellitus for 2 years

图 2 2型糖尿病1 a的46岁女患者双侧正中神经及腓浅神经肌电图Figure 2 The electromyography of bilateral median nerve and superficial peroneal nerve in a 46-year-oid woman patient with type 2 diabetes mellitus for 1 year

表1 DPN组与非DPN组一般资料及生化指标比较Table 1 Comparison of general data and biochemical indexes between the group of DPN and

2．3二分类logistic回归分析DPN的危险因素以有无糖尿病周围神经病变为因变量，以年龄、病程、血压、BMI、尿素、肌酐、尿酸、视黄醛结合蛋白、血脂、糖化血红蛋白、空腹血糖、空腹C肽、空腹胰岛素为自变量，校正混杂因素后，结果显示，血尿酸水平是DPN的独立危险因素。见表3。

表2 SUA水平与DPN严重程度关系Table 2 Relation between SUA and DPN

表3 二分类logistic回归分析DPN的危险因素Table 3 Two classified logistic regression analysis the risk of factor for DPN

3 讨论

糖尿病神经病变是糖尿病患者常见的并发症之一，发病率较高，其可引起感觉减退、心血管疾病和残疾增加的风险[3，18-19，52-53]。DPN的早期发现非常重要，不仅患者可以更平稳的控制血糖，医生也可以早期帮助患者预防并发症的发生[20- 21，54]。因此，研究DPN的相关风险因素，从病因学上预防控制，对于指导糖尿病防治工作改善患者生活质量有着相当重要的意义。

虽然DPN的发病机制尚未完全阐明，以前的研究表明，可能与氧化应激[22-23，55-56]、内皮功能障碍[24，57]和炎症反应[6，25，58]有关。尿酸是人体嘌呤代谢的产物，主要作为痛风的预测指标。既往的研究认为，尿酸是氧化应激的标记物，可参与胰岛素抵抗、糖尿病、心血管疾病[13]、血脂异常和代谢综合征的发生发展。已知高尿酸血症与糖尿病大血管病密切相关，国内外多项研究表明，高尿酸血症促进糖尿病大血管以及微血管病变的发生与发展[16，26-27，59-60]。周围神经病变作为微血管病变的一种与血尿酸可能存在相关性。关于尿酸与神经病变的关系存在很大争议，因为高尿酸血症与一些危险因素如高血压、肥胖及高胰岛素血症相关，因此，排除尿酸与其他危险因素之间的可能存在的复杂交互作用非常重要[28-29，61]。

该研究表明，与T2DM患者相比DPN患者SUA水平明显升高。实际上，这一结果已经在几项研究中报道[30-31，62-63]。一项荟萃分析中显示高尿酸血症与DPN风险增加显著相关，DPN患者SUA水平明显升高[32，64]。最近的一项研究表明，SUA水平的升高与DPN的发病率显著相关[33，65]。然而SUA水平与DPN严重程度关系的研究少之又少。本文研究探讨SUA与DPN的关系。不仅发现了尿酸可能参与了DPN的发生，而且我们以尿酸水平和DPN严重程度分组观察，发现了尿酸水平与DPN严重程度具有相关性，尿酸水平与DPN呈正相关，尿酸水平越高，DPN越严重。此外，Logistic回归分析显示，血尿酸水平为2型糖尿病周围神经病变的独立危险因素。进一步说明SUA与DPN有密切联系。以上这些结果表明SUA水平的增高不仅与DPN的发生相关，而且与DPNsss的严重程度密切相关。推测尿酸在DPN的可能机制如下：尿酸是体内嘌呤的代谢产物，被广泛认为是促氧化剂和抗炎剂，可通过直接或者间接作用参与氧化应激反应[34-36，66-67]，从而引起周围神经损伤；SUA可引起胰岛素抵抗，而高胰岛素又会抑制内皮源性NO生成[37，68-70]，引起血管内皮细胞收缩[34，71-73]；另外SUA还可通过抑制内皮细胞释放NO的作用，诱导内皮细胞功能障碍，促进血管平滑肌细胞迁移，导致周围神经功能损伤[38，74]。尿酸盐属于炎性物质，SUA水平升高，尿酸盐沉积在血管壁，发生炎症反应，直接引起血管内皮受损，激活补体及血小板，启动凝血机制，在血管局部形成血栓，影响细胞及组织的血供[39，75]；尿酸可促进脂质的过氧化和低密度脂蛋白氧化，并伴有氧自由基生成增加，参与炎症反应，从而影响周围神经功能[40]。

血尿酸在2型糖尿病周围神经病变患者中水平明显升高，且血尿酸水平与糖尿病周围神经病变严重程度呈正相关。因此临床工作中早期监测控制SUA，可能有利于延迟DPN的发展。本研究为回顾性研究、样本量相对较少，具有一定的局限性，需要下一步的大样本量前瞻性研究证明。