卒中后认知功能障碍的药物治疗

刘黔云 韩燕

摘 要 随着人口老龄化和心、脑血管疾病患者的生存率提高，血管性认知功能障碍已成为社会严重的疾病负担。卒中后认知功能障碍是可治疗的，使用已获美国FDA批准的痴呆症治疗药物治疗可改善卒中后认知功能障碍患者的认知功能和日常生活能力，但对血管性认知功能障碍，迄今还无药物获得美国FDA批准。本文概要介绍卒中后认知功能障碍的预防和治疗药物及其临床研究进展。

关键词 血管性认知功能障碍 卒中后认知功能障碍 药物治疗

中图分类号：R749.13； R979.9 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2018）17-0018-04

Treatment of post-stroke cognitive impairment

LIU Qianyun*， HAN Yan**（Department of Neurology， Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200437， China）

ABSTRACT With the aging of the population and the increase of the survival rate of cardiovascular and cerebrovascular diseases， vascular cognitive impairment has become a serious disease burden on society. Cognitive impairment after stroke is treatable， and drugs approved by FDA for the treatment of dementia can improve cognitive function and daily living ability in patients with cognitive impairment after stroke. However， none of drug intervention for vascular cognitive impairment has been so far approved by FDA. This article summarizes the drug and clinical research advances in the prevention and treatment of poststroke cognitive impairment.

KEy WORDS vascular cognitive impairment； post-stroke cognitive impairment； drug treatment

卒中后認知功能障碍（post-stroke cognitive impairment， PSCI）是指在卒中这一临床事件发生后6个月内出现的达到认知功能障碍诊断标准的一种综合征，其强调了卒中与认知功能障碍之间的潜在因果关系以及这两者在临床管理上的相关性，具体包括多发性梗死、关键部位梗死、皮质下缺血性梗死和脑出血等卒中事件引起的认知功能障碍，同时也包括脑退行性病变如阿尔茨海默病（Alzheimers disease， AD）患者在卒中后6个月内因AD进展引起的认知功能障碍[1]。目前，痴呆症在全球约影响到5 000万人，这一数字预计到2030年将增长到8 200万人，到2050年将增长到1.52亿人[2]。痴呆症是≥70岁人群因病致残的第二大原因，也是他们的第七大死因。全球痴呆症经济成本估计约为818亿美元/年，占世界各国国内生产总值之和的1.1%。痴呆症未来可能成为社会和经济发展的重大障碍[3]。

《卒中后认知障碍管理专家共识》[1]倡导，对PSCI应贯彻及早筛查发现、及时综合干预的原则。综合干预包括对已知危险因素的干预和预防以及药物和康复治疗。控制卒中的危险因素、减少卒中发生、延缓卒中进展，这是预防PSCI的根本方法。PSCI的主要影响因素包括卒中的危险因素（如高血压、糖尿病、血脂紊乱等）和卒中本身。越来越多的证据表明，通过预防措施可以降低血管性认知功能障碍和血管性痴呆症的风险。控制血管危险因素以及坚持健康饮食、锻炼已被认为是治疗血管性认知功能障碍的新策略。一项研究显示，控制体重，坚持健康饮食、戒烟、锻炼，以及将血压、总胆固醇和空腹血糖水平维持在目标水平内，与有更好的认知能力相关[4]。

1 PSCI的预防

1.1 高血压

一项在英国进行的共纳入了7 635名≥65岁老年人的研究发现，与上世纪之前出生的人相比，后来出生的人患痴呆症的风险较低，而此归因为控制血压和其他危险因素的有益作用[5]。一项在美国进行的共纳入了15 744名患者、随访25年的前瞻性研究也发现，高血压与高痴呆风险相关[6]。另有研究显示，严格控制血压还可减少脑白质损伤并延缓认知功能减退[7]。积极控制高血压可减缓认知功能下降速率，高血压患者应积极控制血压。

1.2 阿司匹林

阿司匹林可抑制环氧化酶的活性，而环氧化酶可将血红蛋白中的氧转化为超氧化物自由基，并将花生四烯酸转化为血小板释放及聚集的强诱导剂血栓素A2，血小板则是血液循环中β-淀粉样蛋白的主要来源。因此，阿司匹林可通过抗血小板聚集、减少血液循环中β-淀粉样蛋白形成、阻止超氧化物自由基和血小板活化因子释放等机制预防或延缓认知功能减退[8]。然而，到目前为止，还没有充分的证据表明阿司匹林对血管性认知功能障碍有治疗作用。

1.3 血脂紊乱

流行病学研究显示，血清中总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇的水平升高或高密度脂蛋白胆固醇水平降低者患血管性痴呆症的风险较大。既往研究发现，低密度脂蛋白胆固醇水平与认知功能障碍和卒中后痴呆症的风险呈正相关性[9-10]。虽然他汀类药物可通过用于卒中的一级或二级预防来降低血管性认知功能障碍的风险，但独立于卒中外，其用于治疗高水平的低密度脂蛋白胆固醇时是否有益于血管性认知功能障碍的防治仍需得到进一步研究的确认。积极纠正血脂紊乱可能对预防PSCI有益。

1.4 糖尿病

糖尿病是精神症状和痴呆症的重要危险因素，虽然迄今尚未进行过控制血糖水平是否可预防PSCI的临床双盲、随机、对照研究，但基于既往研究发现，控制血糖水平可减少卒中事件的发生，由此推测控制血糖水平可能对预防PSCI有益。积极控制高血糖对预防PSCI可能是合理的。

2 PSCI的药物治疗

由于现有的动物模型不能重现血管性认知功能障碍发病过程中的多种特征，因此制约了血管性认知功能障碍治疗药物的发展[11]，迄今还没有一种血管性认知功能障碍治疗药物获得美国FDA的批准。可能是血管性痴呆症和AD在神经病理学和神经化学机制方面有一定的重叠性，已获批准用于治疗AD的胆碱酯酶抑制剂[多奈哌齐（donepezil）、加兰他敏（galantamine）等）]和非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid， NMDA）受体拮抗剂[美金刚（memantine）]也可改善PSCI患者的认知功能和日常生活能力，是目前治疗PSCI的有效药物。

2.1 胆碱酯酶抑制剂

2.1.1 多奈哌齐

血管性痴呆症患者的乙酰胆碱通路被破坏，致使其脑内乙酰胆碱水平降低，而提高胆碱能水平可改善这类患者的认知功能。多奈哌齐于1996年获美国FDA批准，用于治疗轻中度AD；2010年又获批准，用于治疗重度AD。一项临床双盲、随机、安慰剂对照试验显示，多奈哌齐对血管性痴呆症患者的认知功能、行为症状和日常生活能力均有改善作用[12]。多奈哌齐可改善血管性痴呆症患者的认知功能，且此作用存在剂量-效应关系，其10 mg/d的疗效优于5 mg/d。

2.1.2 加兰他敏

加兰他敏是一种可逆、选择性和竞争性的胆碱酯酶抑制剂，具有抑制乙酰胆碱酯酶和调节烟碱型乙酰胆碱受体的双重作用。一项临床试验显示，加兰他敏治疗对血管性痴呆症患者的认知功能、包括执行功能有益，但不能改善患者的日常生活能力[13]。

2.1.3 卡巴拉汀（rivastigmine）

关于卡巴拉汀治疗血管性痴呆症是否有益，目前尚无明确结论。

2.2 NMDA受体拮抗剂美金刚

NMDA受体在中枢神经系统中具有两面性，生理学上与学习和记忆的形成密切相关，但在缺血、缺氧等病理情况下又会介导兴奋性毒性作用而致神经元损伤、脱失甚至学习和记忆障碍，且NMDA受体过度兴奋时，神经元对神经毒性物质的易感性亦增强。因此，血管性痴呆症的发生、发展与NMDA受体的双向作用密切相关。美金刚是一种低亲和力、非竞争性的NMDA受体拮抗剂，能减轻缺血、缺氧对大脑神经细胞的损害程度，保护脑细胞。荟萃分析表明，美金刚可延缓AD患者的疾病进展速率[14-15]。一项大型临床随机、对照试验显示，美金刚治疗对PSCI患者的认知功能有显著益处，但在日常生活能力及整体评价方面的改善作用没有统计学意义[16]。与胆碱酯酶抑制剂相比，美金刚治疗PSCI安全且耐受性更好，但现还不能证实其在所有认知功能转归和临床总体评价方面有效。

2.3 其他治疗药物

尼麦角林（nicergoline）是一种广泛用于治疗认知功能障碍、情感和行为异常等疾病的麦角碱衍生物类药物，可作用于多种神经递质通路，包括乙酰胆碱、去甲肾上腺素和多巴胺通路等。尼麦角林治疗PSCI可能有效。

有关研究提示，尼莫地平、双氢麦角毒碱、胞磷胆碱[17]、丁苯酞、脑活素（cerebrolysin）、石杉碱甲、吡拉西坦、奥拉西坦、维生素E、银杏制剂、某些中草药（如石菖蒲、灯盏花、人参、甘草）、针灸、理疗等治疗PSCI均有一定的疗效。但因这些研究大多样本量偏小，结果也不一致，故均还需进行更大样本量的临床随机、对照试验以明确结论。

3 新型检查手段和综合治疗

血管性痴呆症和AD的临床前阶段均较长，但目前却难以在临床前阶段做到早期发现，而當患者出现症状后开始治疗可能为时已晚[18]。包括β-淀粉样蛋白和tau蛋白成像以及高分辨率MRI在内的新型影像学检查手段将有助于解决这一问题。一项tau蛋白成像研究提示，β-淀粉样蛋白沉积是皮层下血管性痴呆症患者认知功能减退的关键因素，β-淀粉样蛋白沉积阳性组患者的《简易精神状态检查》评分恶化率显著高于β-淀粉样蛋白沉积阴性组患者[19]。这些新型检查手段对识别处于血管性痴呆症风险中的个体、进行疾病分期和评估治疗效果均有重要的帮助作用。

当PSCI患者出现精神行为症状后，若其因症状加重而痛苦或者出现激越、冲动、攻击行为而使自己或他人处于危险之中时，需给予药物治疗。出现卒中后抑郁的患者可使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等抗抑郁药物治疗。出现妄想、幻觉、激越、冲动和攻击行为时，建议首选非典型抗精神病药物治疗。治疗前应明确告知患者及家属潜在的获益及风险，特别是死亡风险。应遵循谨慎用药、个体化用药、首选非典型抗精神病药物和起始时低剂量、然后缓慢加量的治疗原则，尽可能选用心血管不良反应小、锥体外系反应少、镇静作用弱和无肝、肾毒性的药物。

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