青岛市麻疹免疫前后传染率分析

方海旭，陈 佶，赵继军

(青岛大学复杂性科学研究所，山东 青岛 266071)

0 引言

麻疹是由麻疹病毒(Measles Virus, MV)引起的急性呼吸道传染病，通过空气和直接接触传播[1]。麻疹的流行严重危害人类健康，对它的控制与消除过程也产生了较大的经济负担。根据世界卫生组织(WHO)的定义，麻疹的消除(Elimination)指一个区域连续12个月以上阻断了麻疹在该区域的传播，麻疹的根除指所有WHO区域实现了麻疹的消除[2]。根据美洲麻疹消除的经验，世界卫生组织(WHO)将麻疹列为能够根除的传染病，目前的目标是到2020年在至少5个WHO区域消除麻疹[3]。中国于1965年开始使用麻疹疫苗，1979年开始进入计划免疫管理阶段，从20世纪70年代开始麻疹发病率有了大幅下降。尽管中国麻疹的免疫率在近十几年已达到了相当高的水平(99%)，但仍是全球报告发病数最多的几个国家之一，仅2016年全国麻疹发病数达到24 820例[4]。目前，对中国这种有高免疫率但仍没有消除麻疹的情况产生的原因，并没有清晰明确的解释，这说明对中国麻疹动态传播的认识仍然有限。

中国对麻疹的研究一般集中在流行病学、病毒学、血清学等方面[5-7]。有较少的发病数周期性的研究，仅限于气候和环境因素与发病数在统计上的相关性分析[8]。麻疹在中国的传播动态，包括传染率及其季节性，则极少有文献研究。

麻疹是儿童易感病中被研究最广的疾病，被视为研究儿童易感病传播动态的典范。对欧美国家麻疹的动态传播特性的研究解释了麻疹发病数在这些国家2-3年周期性形成的原因，揭示了免疫对麻疹传播动态的影响以及对发病人群年龄结构的影响[9-11]，从而控制策略得到了相应的调整。传染率(transmission rate，记为β)是传染病传播特性中的一个重要参数[12]，是单位时间一个感染者有效传染易感者的率。一般来说，传染率随时间变化，变化的幅度称为传染率的季节性。对欧美国家的麻疹的研究发现，免疫实施前的麻疹发病数2-3年的周期性由其传染率的季节性、传染率的均值和易感者人数决定[13]；免疫实施后，免疫以及出生率的下降导致的易感者人数的减少使发病数周期延长至3-5年。与欧美国家不同的是，中国麻疹的报告发病数在免疫前、免疫后均具有年周期性，说明中国麻疹免疫实施前和实施后的动态传播特性与欧美甚至非洲国家的有很大不同。体现在传染率及其季节性上，中国麻疹的传播动态到底是怎样的，免疫实施后麻疹的传播动态是否发生了改变，这些问题需要深入的研究。

本文将以青岛市为例，分析麻疹在实施免疫前和实施后的传染率以及传染率的季节性。青岛市地处山东半岛东南部沿海，人口较为密集。截至2016年末，青岛常住总人口达920.4万人。与全国情况类似，青岛市麻疹在免疫前后发病数均具有年周期性。本文将分析麻疹在青岛的传播季节性幅度，分析传染率季节性在免疫后是否有所改变。分析结果将有助于了解麻疹在中国的动态传播特性，理解发病数年周期性产生的原因，并且可以根据传染率季节性规律来制定相应的麻疹消除计划，例如在传染率相对较低的月份，加强免疫力度和防控措施。

1 数据与方法

1.1 数据来源

从青岛市疾病控制中心(www.qdcdc.org)获得青岛市1951-2014年的麻疹发病数的月报告数据，从1993年出版的青岛市统计年鉴[14]获得1951-1992年青岛市出生率，从青岛市统计信息网(www.stats-qd.gov.cn)获得青岛市1951-2014年的总人口数及1993-2014年青岛市出生率。中国学生每年寒暑假时间的安排变动不大，暑假一般于7月初开始到8月末结束，时长为一个半月至两个月；而寒假一般于1月中旬开始到2月中旬结束，时长为一个月。

1.2 麻疹传播TSIR模型

使用Time Series Susceptible Infected Recovered (TSIR)模型分析青岛市麻疹动态传染率，模型中考虑免疫覆盖率和母体免疫。

TSIR模型仅考虑易感者、感染者所占人口的比例的变化，因而假设免疫力没有衰减。在单位时间t，记易感者所占比例为S(t)、感染者所占比例为I(t)。考虑时间步长为传染间隔[15]，传染间隔是初始病例和次生病例临床发病之间的时间长度。麻疹潜伏期平均10天左右，病程平均17天左右，所以假设时间步长为1个月[16]，则在t+1时刻，易感者比例和实际感染者比例可表达为

S(t+1)=S(t)+(1-c)B(t-d)-I(t+1)

(1)

I(t+1)=β(t)Iα(t)S(t)

(2)

其中，c为免疫覆盖率，婴儿成功接种疫苗后，具有了免疫力而进入到恢复者仓室，未免疫(1-c)比例的婴儿进入易感者仓室。免疫实施前，即1964年前，c=0，而2000-2014年免疫率已达较高水平，我们将选取不同的c值来分析免疫率对参数估计的影响。B(t-d)为t-d时刻的出生率，d为新生儿从母体获得的被动免疫的时长[17]，这里假设为6个月，因此出生率B(t-d)为t时刻半年前的出生率；β(t)是随时间变化的传染率；α(0<α<1)为接触过程中人群的混合程度[11,18]，当α=1，表示接触是均匀混合的。当α<1，表示接触是不均匀混合的。由于感染麻疹后仅有部分人有症状并被诊断，进入监测系统的报告发病数仅占实际发病数一定的比例，称为报告率[19-20]，记为ρ，ρ=Ir(t+1)/I(t+1)，Ir(t+1)为报告发病数占人口的比例。将该式代入到公式(1)并对式(1)进行不同t值的累加，得：

(3)

(4)

下面估计传染率β和参数α。将式(2)两边取对数，

lnI(t+1)=lnβ(t)+αlnI(t)+ln(S(t))

(5)

(6)

忽略式(6)中的高阶项，代入式(5)中，

(7)

假设传染率β(t)每年变化的模式相同，即每年的同一个月β(t)相同，因此β(t)=β(t)mod12。传染率β(t)、参数α可以通过线性回归模型(7)估算出。估计出的β(t)mod12是12个月的不同值的传染率。

传染率可表达为其均值和季节性：

β(t)=β0(1+β1)

(8)

其中，β0为传染率均值，β1为传染率季节性。在t时刻传染率季节性可计算为：

β1(t)=(β(t)-β0)/β0

(9)

2 结果

2.1 青岛市麻疹报告发病数

图1 青岛市1951-2014年麻疹报告发病数及出生率Fig.1 Reported measles cases and birth rate in Qingdao during 1951-2014

麻疹在中国的流行可以分多个阶段，在不同流行阶段其发病数均具有周期性。1965年之前是我国麻疹自然流行阶段[21]，这个阶段发病率高，发病高峰主要在冬春季，流行持续时间长。1965年开始使用麻疹疫苗后，发病高峰随时间逐渐后移，持续时间逐渐缩短。即使近几年疫苗接种率已达到很高水平，但发病数年周期性依然显著。

青岛市麻疹发病数周期性与全国发病数周期性特征相似，免疫实施前后均具有明显的年周期性(见图1)。青岛市的出生率在1970年之前较高，之后明显下降，21世纪以来一直在10‰左右。

分别选取了1951-1964年和2000-2014年两个阶段的青岛市麻疹月发病数进行传染率分析。1951-1964年，麻疹呈现自然流行状态，疫情严重，发病人数较多，发病高峰时间较长，多集中在12月份到第二年5月份左右，8-10月为每年发病数最低的阶段(见图2a)。2000-2014年，麻疹免疫水平高，麻疹流行受到免疫控制的干扰，麻疹疫情已下降到较低水平，发病高峰多集中在3-6月左右，发病数峰值持续时间相对缩短，发病数从8月份到第二年2月份维持在较低水平(见图2b)。

c和d为选用免疫覆盖率为99.5%时估计的结果，图中蓝色阴影为上下95%置信区间所包括范围。图2 青岛市1951-1964年、2000-2014年麻疹发病数年周期性及传染率Fig.2 Seasonality pattern of reported cases and transmission rates in Qingdao during 1951-1964 and 2000-2014

2.2 青岛市麻疹传染率季节性

表1 1951-1964年与2000-2014年青岛麻疹传染率的参数估计Tab.1 Estimation of measles transmission rate in Qingdao in 1951-1964 and 2000-2014

注：c=99.5%。

免疫后，青岛市麻疹的高发病数主要发生在3-5月，传染率峰值在2月，早于发病数峰值1-3个月，这与欧美、非洲等国家儿童易感病的传染率与发病数峰值关系的情况类似[22-23]。免疫前，发病高峰分布在12月至5月，这主要是因为这个阶段出生率大幅波动导致易感者人数的大幅变化，从而导致发病高峰在时间上的波动。这个阶段的传染率峰值平均早于发病数峰值2.5个月。

免疫实施后，青岛市麻疹传染率季节性峰值比免疫实施前后移了两个月(见图3a、b)。传染率实际上由人群接触率决定[13]。传染率季节性峰值后移现象说明，中国每年人群接触率的高峰从1964年以前的冬季12月室内接触改变为2月份春节前后的人群聚集。30多年前中国出现“春运”现象后，春节期间人口接触率大幅提高，传染率季节性也出现明显高峰。我们在对手足口病传染率季节性的分析过程中也发现类似的现象，安徽省手足口病传染率季节性在2月最高[24](见图3c)。因而，青岛市麻疹传染率季节性模式在免疫实施后的变化与中国社会因素的变化有很大关系。

a、b和c灰色阴影部分为每年寒假(春运的时间段包含在内)的时间范围，上下横条为95%置信区间。c中所用数据来自文献[24]。图3 青岛市麻疹传染率季节性及安徽省手足口病的传染率月季节性Fig.3 The transmission rate seasonality of measles in Qingdao and transmission rate of HFMD in Anhui province

在参阅了大量有关中国麻疹免疫率调查的资料后发现许多地区的免疫覆盖率已达95%以上，甚至99%以上。对于青岛市2000-2014年麻疹的免疫覆盖率，本文选取了97%、98%、99%和99.5% 4个不同的免疫覆盖率。其中当选取99.5%的免疫覆盖率时估计的报告率为34%。我们发现免疫覆盖率的选取对传染率季节性没有影响，仅影响传染率均值。参照欧洲麻疹报告率较高时为40%左右这一情况[25]，我们认为以99.5%的免疫覆盖率对青岛市麻疹的传染率进行分析较为恰当(结果见图3b及表1)。

3 讨论

通过对青岛市1951-1964年和2000-2014年两个时间段麻疹传染率的估计，发现青岛市麻疹传染率在两个流行阶段均具有强季节性，且免疫前后传染率季节性呈现明显差异。实施免疫前(1951-1964年)传染率12月达到峰值，在7、8月达到最低；而实施免疫后(2000-2014年)，峰值推迟至2月份，2月之后传染率维持在较低水平。

青岛市麻疹在1951-1964年阶段为自然流行阶段，将该阶段传染率季节性与同时期英格尔和威尔士的麻疹传染率[25]进行比较，发现青岛市麻疹在自然流行阶段的传染率季节性远大于同时期的英格兰与威尔士的传染率季节性(25%)。将2000-2014年免疫实施后的麻疹传染率与非洲近几年麻疹传染率[23]进行比较，发现青岛市最近14年的麻疹传染率季节性远大于非洲近年的麻疹传染率季节性(60%左右)。

青岛市麻疹免疫后传染率季节性高峰较免疫实施前后移2个月的现象，与春节期间人群接触率增大有关。青岛市免疫后的麻疹传染率季节性高峰在2月份，这与中国每年春节期间所在的月份吻合，春节期间的春运使得人口聚集增多，接触率大幅提高。此外，接触率的年龄结构也是影响疾病动态特性的重要因素[26]。因而，青岛市麻疹免疫后传染率季节性高峰的后移，还可能与麻疹发病的年龄结构发生了改变有关。麻疹发病数的年龄占比随免疫的实施发生了变化[27]，15岁以上人群发病人数近几年显著提高，且占比较高的成年组的年龄逐渐增大。例如，1990-2003年全青岛市共报告成人麻疹230例，占病例总数的45.63%[28]。成年人为春运的主力人群，麻疹传染率季节性在2月份出现显著高峰，极可能是春节期间的高的人群接触率与免疫后麻疹发病年龄结构发生变化的共同结果。这需要应用年龄结构的模型进行深入分析。

本文仅分析了青岛市的麻疹传染率特性。全国许多地区，如西安、合肥及哈尔滨等地区，与青岛市具有极为相似的麻疹发病数周期性特征[29-31]，因而，本文的分析方法与结果有助于对全国麻疹的传播动态特性的了解。同时，对麻疹传染率的分析，也可与其他儿童易感病的传播动态[32]相对比。既然在免疫前后青岛市麻疹传播的动态特性发生了很大变化，很有必要对全国的麻疹传播动态做详尽的分析，并根据结果相应调整麻疹的控制措施。根据结果，麻疹的强化免疫(SIA)应在传染率较低的时间段。以青岛为例，强化免疫应在5月至12月期间进行。