1例甲巯咪唑致肝脏生化学检查异常
2018-08-05李红霞杨磊陈小丽朱玲琦
李红霞 杨磊 陈小丽 朱玲琦
摘 要 1例中年男性因甲亢接受甲巯咪唑等治疗,1周后出现肝区隐痛、肝脏生化检查异常。因治疗需要未停用甲巯咪唑,给予熊去氧胆酸和腺苷蛋氨酸保肝治疗后肝功能逐渐好转,肝区隐痛消失。考虑为甲巯咪唑致肝脏生化检查异常。
关键词 甲状腺功能亢进 甲巯咪唑 药物性肝损
中图分类号:R977.14 文献标志码:C 文章编号:1006-1533(2018)13-0037-04
A case of abnormalities of liver biochemical examination induced by methimazole
LI Hongxia1, YANG Lei1, CHEN Xiaoli1, ZHU Lingqi2
(1. Drug and Equipment Section, the 113rd Hospital of PLA, Zhejiang Ningbo 315040, China; 2. Department of Pharmacy, Shanghai Tongji Hospital, Shanghai 200065, China)
ABSTRACT A middle-aged man with hyperthyroidism felt pain around the liver and the abnormalities of his liver biochemical examination occurred when treated for a week with methimazole. Methimazole was continued because of his disease requirement. His liver function was gradually improved and the pain around the liver disappeared after hepatoprotective treatment with ursodeoxycholic acid and ademetionine. So it was considered that the abnormalities of his liver biochemical examination may be caused by methimazole.
KEY WORDS hyperthyroidism; methimazole; drug-induced liver injury
藥物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)是指由药物本身或/及其代谢产物等所诱发的的肝脏损伤,临床上可表现为各种急慢性肝病。DILI是最常见和最严重的药品不良反应之一,重者可导致急性肝衰竭(acute hepatic failure,ALF)甚至死亡[1]。同时,某些疾病也可引起肝功能的异常。当患者发生肝损时药师应如何去判断、用药应如何调整是临床中经常碰到的问题,本文就1例甲巯咪唑致肝脏生化学检查异常的病例进行分析。
1 病史摘要
1.1 患者入院一般情况
患者男,55岁,半年前无明显诱因下出现心悸,社区医院监测心率100次/min左右,伴有明显怕热、多汗,感疲乏无力、多食善饥,体重在半年内减轻8 kg左右。2017年6月23日外院甲状腺B超示甲状腺弥漫性病变,甲状腺功能示总三碘甲状腺原氨酸(total triiodothyronine,TT3)、总甲状腺素(total thyroxine,TT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine,FT4)均升高,促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)降低,肝功能指标略高,丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)为56 U/L,其余指标正常,诊断为甲状腺功能亢进。予甲巯咪唑(methimazole,MMI)10 mg,tid进行治疗,并予美托洛尔25 mg,bid控制心率。患者述用药后症状稍有好转,用药约1周后感肝区疼痛,无皮肤发黄、尿色加深等症状,至外院复查肝功能发现ALT、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase,GGT)均超出正常上限(ULN),予双环醇、益肝灵保肝治疗后疼痛未见明显好转,为进一步诊疗,于2017年7月12日拟“甲状腺功能亢进、肝功能异常”收入上海市同济医院内分泌科。
1.2 诊治经过
患者入院后甲亢治疗方案不变,并予还原型谷胱甘肽及双环醇保肝治疗。次日甲状腺及肝功能结果提示甲状腺激素较前有所降低,但ALT、AST、ALP均较前升高,且GGT也显著高于ULN。同时甲、乙、丙、丁、戊肝相关抗体及病毒核酸指标检测结果均为阴性,心功能、免疫学及上腹部B超、CT检查均未发现明显异常。7月19日复查肝功能发现ALT、AST、ALP略有回落,但不明显,患者仍感肝区隐痛。临床药师参与查房,详细询问患者病史,考虑患者的肝区隐痛很可能为MMI引起的胆汁淤积性肝损,故建议将保肝药调整为对胆汁淤积型疗效较好的熊去氧胆酸和腺苷蛋氨酸,同时建议在患者甲亢症状缓解后尽快减少MMI用量。建议被采纳,于7月21日将保肝药调整为熊去氧胆酸胶囊和注射用腺苷蛋氨酸。用药2 d后患者诉肝区疼痛明显好转。7月24日复查生化指标,甲状腺激素及ALT、AST已恢复正常,ALP和GGT有所回落,但仍明显高于正常值,继续原方案保肝治疗,并将MMI降至15 mg,qd。7月28日复查肝功能示ALT、AST、GGT进一步下降,ALP略有波动,但患者症状明显好转,肝区疼痛消失,于8月1日出院。嘱出院后2周内到门诊随访,并复查甲状腺功能及肝功能。
1.3 相关实验室检查
患者入院前后肝功能检查结果见表1。
2 讨论
2.1 药物性肝损与可疑药物之间的相关性分析
导致肝损的原因有很多种,其中包括饮酒、自身免疫性疾病、遗传或代谢性肝病、病毒性肝炎、胆道病变、心力衰竭、休克、药物、低血压、职业或环境毒物所致等。另外,甲亢本身也可能引起肝损,其主要机制是甲亢患者肝细胞耗氧增加,而肝血流并未相应增加,从而造成肝细胞缺氧,甚至坏死[2]。
患者甲状腺激素回落,但肝功能指标仍逐步上升,且甲状腺功能降至正常后,ALP与GGT仍显著高于正常值,故肝脏生化检查异常可排除由甲亢引起。通过了解患者的生活习惯、工作性质及入院后相关检查结果,基本可排除饮酒、自身免疫性疾病等原因。患者肝脏生化检查异常前1周开始服用MMI和美托洛尔,且伴随整个疾病的发展过程,故考虑最大的可能为药物原因。
根据患者当时的用药情况,引起肝脏生化检查异常可能相关的药物有MMI和美托洛尔。MMI是一种临床常用的治疗甲状腺功能亢进的药物(anti-thyroid drugs,ATD),其药理作用主要是抑制甲状腺内碘的有机化过程,使酪氨酸碘化和偶联发生障碍,从而抑制甲状腺素的生成,肝功能损害为其常见的不良反应之一[3]。而美托洛尔的说明书中虽收录了可能引起转氨酶升高的不良反应,但发生率<1‰。且通过中国知网搜索1980年1月—2017年10月美托洛尔相关不良反应的文献共31篇,未发现美托洛尔致肝损的病例。可见美托洛尔致肝损的不良反应发生率极少。故引起该患者肝脏生化检查异常可能性最大的药物为MMI。
根据中国《2015年药物性肝损伤诊治指南》中RUCAM量表,患者得分情况如下:①出现症状为用药后1周左右,得2分;②有饮酒史,得1分;③年龄55周岁,得1分;④有伴随用药美托洛尔与发病时间符合,得-1分;⑤排除其他肝损伤原因,得2分;⑥肝损伤反应已在产品介绍中标明,得2分;⑦整个过程中未停止用药,属于再用药反应中的其他情况,得0分。总得分7分,判断结果为该患者肝脏生化学检查异常极可能与MMI相关。
2.2 MMI导致肝损的机制
MMI导致肝损伤的机制一般可分为免疫机制和非免疫机制,具体有以下几种可能:①药物直接的毒性作用,MMI及其代谢产物N-甲基硫脲和乙二醛均可影响肝细胞线粒体膜电位,使氧自由基和过氧化脂质体的形成增加,同时使肝细胞内还原型谷胱甘肽的储存量减少,致使MMI及其代谢产物对肝细胞的毒性作用增强;②免疫介导机制,被破坏的肝细胞可激活自身免疫系统,从而进一步破坏肝组织,加重肝损伤。相关研究认为发病机制可能与机体异质性有关,免疫介导的肝细胞损伤或变态反应可能起了重要作用。主要证据包括:ATD引起的肝损患者淋巴细胞转化试验呈阳性;当重新使用药物时,小剂量应用即可在短时间内引起肝损;肝脏穿刺活检以肝小叶内淋巴细胞浸润为主[4]。
2.3 MMI所致的肝损类型及保肝药选择
根据国际医学组织理事会(Council for International Organizations of Medical Sciences,CIOMS)的标准,DILI可分为3种类型,其判别标准分别为:①肝细胞损伤型,ALT≥3 ULN,且R≥5;②胆汁淤积型,ALP≥2 ULN,且R≤2;③混合型,ALT≥3 ULN,ALP≥2 ULN,且2 经验表明,对于轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI,炎症较重者可選用双环醇[6-7]和甘草酸制剂[8],炎症较轻者则可选用水飞蓟[9]。胆汁淤积型DILI可选择熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA),也有学者认为腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine,SAMe)治疗胆汁淤积型DILI有效。但联用的保肝药品种不宜过多,通常以1~2 种为宜,最多不超过3种[10]。 将患者7月13日肝功能值ALT、ALP分别与各自的ULN值进行比较,ALT<3ULN,ALP<2ULN,故未达到肝损标准,应为肝脏生化学检查异常。根据上述公式算得R为1.32,属于胆汁淤积型,故应选用熊去氧胆酸和腺苷蛋氨酸进行保肝治疗。在治疗中换用熊去氧胆酸和腺苷蛋氨酸之后肝功能明显好转,ALT、AST恢复正常,说明保肝治疗有效。 2.4 对临床药学工作的启示 因DILI的发生可能与患者的特异体质相关,因此药师在药学问诊中应仔细询问患者的药物不良反应史及既往用药史,尤其对于那些高敏患者,应及时提醒医生加强对患者肝肾功能指标的监控。在整个药物治疗过程中,临床药师要加强药学监护,认真评估任何可能的不良反应。另外,由于甲亢本身也可能引起肝酶升高,故使用ATD治疗前应检查肝功能,以明确患者肝功能的基线值。 MMI导致肝损最常发生在初次用药后3个月内,因此在开始治疗的3个月内应叮嘱患者定期随诊。同时,丙硫氧嘧啶所致的肝损比MMI更严重和常见,且可能危及生命,因此若患者在接受MMI治疗时出现肝损,应慎用丙硫氧嘧啶替换MMI,而那些对ATD过敏或发生其他不良反应的患者,建议行131I 治疗,治疗前应停用MMI 3 d以上[11]。 使用ATD治疗的患者在整个用药期间均应定期监测肝功能,至少每月1次。肝酶达ULN 2~5倍而未发现症状的患者,则建议每1~2周复查1次肝功能指标。若肝酶水平持续升高或达到ULN 10倍以上者,需立即停药。该患者使用甲巯咪唑后甲状腺功能指标及症状明显好转,表明治疗有效。同时,患者肝损并不严重,所以可减量使用后继续观察。
另外,临床药师在对患者进行用药教育时,应加强患者自我监测方面的教育。除强调定期复查外,还应告知患者如服药后出现纳差、乏力、黄疸等症状时应及时就医,以免耽误病情。
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