阿昔洛韦致急性肾损伤的临床分析

李 钗，梁 璐，李德天，王艳秋

0 引言

阿昔洛韦(Acyclovir，ACV)，又名无环鸟苷，其化学名为9-(2-羟乙氧甲基)鸟嘌呤,是人工合成的第2 代核苷类广谱抗病毒药，能选择性抑制和灭活病毒DNA 多聚酶，阻断病毒DNA合成，抑制病毒DNA的复制。阿昔洛韦能抑制单纯疱疹病毒(HSV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)及巨细胞病毒(CMV)等的复制，是临床上治疗单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒感染的重要抗病毒药物[1-2]。随着阿昔洛韦在临床上的广泛应用，其所致不良反应的报道也逐年增多，在成人和新生儿中都有报道，其中急性肾损伤(Acute kidney injury，AKI)是其比较严重的不良反应[3-5]。本文收集我院2012年1月至2016年12月因阿昔洛韦导致急性肾损伤的21例患者的临床资料并进行回顾性分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源 收集我院肾内科2012年1月至2016年12月应用阿昔洛韦导致急性肾损伤的患者的临床病例资料。纳入标准：①患者发病前有阿昔洛韦用药史；②既往无基础肾脏疾病；③排除其他因素所致急性肾损伤。患者发病前1个月内均无感染，无其他肾毒性药物应用史，除外血容量不足、尿路梗阻等病因。

1.2 方法 记录入选患者的临床资料，包括患者基本资料、既往史、阿昔洛韦应用情况(包括用药剂量、方式、次数等)、用药原因、阿昔洛韦致不良反应时间、临床表现、实验室检查、治疗及转归等相关信息并进行统计学分析。其中急性肾损伤以改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)2012年的指南为诊断标准：符合以下情况之一者即可诊断为急性肾损伤：①48 h内血清肌酐升高≥26.5 μmol/L(或≥0.3 mg/ml)；②7 d内血清肌酐升高为基线的1.5倍或以上；③尿量≤0.5 ml/(kg·h)，且持续6 h或以上(单用尿量改变作为诊断标准时，需要除外尿路梗阻及其他导致尿量减少的原因)[6]。疾病转归情况：治愈：临床症状消失，尿量正常，尿常规正常，血肌酐<133 μmol/L；好转：临床症状减轻，肌酐值下降但未降至正常；无效：临床症状未减轻，肌酐值未下降。

2 结果

2.1 患者一般情况 共21例患者，男6例，女15例；年龄17～73岁，平均(46.67±16.92)岁。其中9例患者既往体健，1例患者既往有带状疱疹病史，2例有高血压病史，1例糖尿病病史，1例甲亢病史(现诊断亚临床甲亢)，1例肺结核病史(CT显示患者肺部小结节，斑点试验阳性，建议去专科医院明确诊断)，1例患者有冠心病、不稳定型心绞痛、支气管扩张病史，1例银屑病病史，所有患者既往无肾脏基础病变。

2.2 阿昔洛韦应用情况 21例患者应用阿昔洛韦原因包括带状疱疹(19例)、咽痛发热(1例)、妇科炎症(1例)。其中4例患者用药方式剂量不详，11例患者静点，3例患者静点+口服，1例患者0.8 g口服，3次/d，共6 d，1例患者静点加外用软膏，1例患者静点、口服及外用。静点3～4支，且静点后均未充分水化。21例患者中有4例患者立刻出现药物不良反应，2例患者在1.5～2 h后出现药物不良反应，最慢者10 d后出现药物不良反应。

2.3 临床表现 阿昔洛韦所致不良反应的临床表现主要有腰疼、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，见表1。其中17例为非少尿型，4例为少尿型，少尿持续1～3 d。

表1 阿昔洛韦致急性肾损伤临床表现(n=21)

2.4 实验室检查 21例患者尿液检查示：尿比重1.005～1.012；pH值5～7；尿蛋白+～++6例，余阴性；尿隐血+～+++9例，余阴性；24 h尿蛋白定量0.05～0.58 g/d，平均(0.29±0.15) g/d；血肌酐166.3～798.1 μmol/L，平均(437.63±187.21) μmol/L；尿素氮8.08～24.13 mmol/L，平均(14.43±4.76) mmol/L；5例患者进行了尿α1-微球蛋白检测，平均(2.33±0.40) mg/dl。少尿型与非少尿型患者比较见表2。

表2 阿昔洛韦致少尿型与非少尿型ARF的比较(n=21)

2.5 治疗及转归 所有21例患者诊断明确后立即停用阿昔洛韦，卧床休息，水化治疗，给予碳酸氢钠碱化尿液，同时给予降低肌酐、调节免疫力、改善循环等对症处理，如给予海昆肾喜、凯时、百令、胸腺五肽等药物，另有2例患者因肌酐过高行血液透析治疗。

21例患者中最短住院时间为4 d，最长住院时间为14 d，平均住院(8.19±2.64) d。16例患者痊愈出院，另5例患者主动要求出院，出院时肌酐111.2～213 μmol/L，出院后随访这5例患者均预后良好，肌酐恢复正常。

3 讨论

阿昔洛韦是临床常用的抗病毒药物，1998年Linssen-Schuurmans等[7]首次报道了阿昔洛韦的神经毒性反应，之后对其不良反应的报道逐年增多，且肾脏损害占很大比重[8]。阿昔洛韦是一种大分子化合物，水溶性差，易溶于中性或碱性溶液，成人常规剂量是按体重每次5～10 mg/kg，加入注射用水中摇匀成溶液后，再用氯化钠注射液或5%葡萄糖溶液配制，使最后药液浓度不超过7 g/L，间隔8 h滴注1次，每次滴注时间在1 h以上，成人日用量最高为30 mg/kg，或按体表面积1.5 g/m2计算，每8 h不超过20 mg/kg；另外，静滴后2 h尿药浓度最高，应给患者充分水化，防止药物结晶沉积于肾小管内，引起肾功损害[9]。本文21例患者应用阿昔洛韦不合理之处主要在于：单次用药剂量过大、静点速度过快(静点时间<1 h)、静点同时合并口服或外用、输液后没有补充足够的水分。

阿昔洛韦导致肾衰竭的发生率约12%～48%[10]，其合理应用对避免其潜在的能危及生命的不良反应是很重要的。阿昔洛韦致急性肾衰竭的机制尚未完全清楚，但晶体沉淀导致肾小管阻塞被认为是主要原因。阿昔洛韦在尿液中相对不溶，通过肾小球的滤过和肾小管的分泌能很快排泄到尿液中，并且在肾小管管腔中达到很高的浓度，其在肾组织中的浓度相当于血浆浓度的10倍。阿昔洛韦口服吸收少，生物利用度低，在静脉快速滴注阿昔洛韦与管腔内药物浓度高有关，约60%～90%的阿昔洛韦由肾小管以原形分泌到尿中，且在尿中溶解度低，因此导致肾远曲小管管腔内形成典型的结晶尿，致肾小管阻塞，引起间质充血和出血，致局灶间质性炎症，导致肾血流量减少，引起急性肾衰竭[11-13]。有证据表明，在动物模型中继发于服用阿昔洛韦的急性肾损伤没有晶体堵塞，而是对肾脏微循环有效应，但是具体机制仍然不清楚[8,14]。

2017年Goli等[15]首次报道了1例阿昔洛韦导致血栓栓塞性微血管病从而致急性肾损伤，血浆置换后可改善部分肾功能。药物导致肾毒性的主要机制是血管收缩，改变肾小球内血液动力学，肾小管细胞毒性，间质性肾炎，血栓栓塞性微血管病变和渗透性肾病。阿昔洛韦可能通过直接诱导内皮细胞损伤引起血栓栓塞性微血管病，同时，作为刺激因子激活凝血级联系统或诱导抗体形成来拮抗ADAMTS13酶。

本研究21例患者中，19例(90.48%)均因带状疱疹病毒感染而应用阿昔洛韦，这与阿昔洛韦的用药适应证相符合。腰疼、腰酸很有可能是阿昔洛韦不良反应的前驱症状，因此，临床应用阿昔洛韦时应重点观察患者的临床表现，一旦出现腰酸、腰疼症状，且化验指标符合上述急性肾损伤的诊断标准时，需考虑为阿昔洛韦致急性肾损伤，要及时评估患者肾脏功能并做相关检查，必要时停药。本文21例患者中非少尿型17例(80.95%)。4例少尿型患者中，有1例因少尿且肌酐达到741.9 μmol/L而进行血液透析治疗；另有1例非少尿型患者因肌酐持续升高至798.1 μmol/L，符合临床血透指征，也进行血透治疗。剩余19例患者均在发现不良反应后停药并给予充分水化治疗，碱化尿液并对症治疗改善肾功能，所有患者预后良好。

避免阿昔洛韦引发急性肾损伤的关键是预防。应严格掌握用药指征，控制用药剂量，选择合适的用药方式。加强对临床医生，尤其是基层医院医生的学习和培训，用药时注意用药剂量，把握给药时间和浓度。为了防止晶体沉淀和随后的梗阻症状，建议缓慢滴注药物，最好超过1～2 h，以保证充足的液体代替，滴注后给予充分水化。避免与其他有肾功能损害的药物合用，若患者为老年人、孕妇、儿童、血容量不足或者有基础肾脏病时，更应注意密切观察患者病情进展，必要时可进行肾小管功能检测和监测肾功能等指标，一旦出现肾功恶化的表现，及时停药并对症处理，必要时可进行血液透析治疗以清除阿昔洛韦分子，腹膜透析治疗效果不佳，应用较少。

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