治疗乳腺癌新药——Abemaciclib

王鑫璐，李艳娇，张晓荧，王相峰

0 引言

乳腺癌一直是威胁女性健康的主要问题，全世界死于癌症的女性中有14%死于乳腺癌，每年新确诊的病例约有170万例，每年估计有50万例死亡，同时在所有乳腺癌转移的案例中，有大约60%为激素受体阳性(Endocrine receptor-positive，ER+)或人类表皮生长因子受体2阴性(Human epidermal growth factor receptor 2-negative，HER2-)[1-3]。近年来，随着医疗技术的创新发展，不仅有内分泌治疗联合靶向治疗的方案，内分泌治疗联合周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-dependent kinase，CDK)4/6抑制剂的方案在临床应用中同样展示了良好的疗效[4]。

目前已有3种治疗乳腺癌的CDK4/6抑制剂上市，分别是Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib，且前两种药物目前已成为一线治疗药物。2017年7月10日，礼来宣布FDA已受理其乳腺癌新药Abemaciclib的上市申请，同时Abemaciclib被FDA授予优先审评资格[5]。

本文主要介绍Abemaciclib的作用机制、药代动力学、临床试验及不良反应。

1 作用机制

细胞分裂的正常过程是通过细胞周期发生的，这是一系列经过高度调控的步骤，由特定的环素分子在分子水平上精心组织，与细胞依赖的激酶(CDKs)相结合，在细胞周期的进展中，周期蛋白和CDK4/6在细胞周期中发挥重要作用[6]。Abemaciclib在早期临床研究中对CDK4和CDK6具有很强的活性[7]。典型的细胞周期各阶段：G0(静止期)、G1(DNA合成前期)、S(DNA合成期)、G2(分裂前期)和M(细胞分裂期)。持续的慢性增殖和抑制生长抑制信号的能力是癌细胞的标志。因此，对细胞周期控制的理解可以为癌症治疗提供新的目标。CDK4和CDK6是控制这一生物过程的酶家族成员。这些蛋白质与D型环素(cyclin-D)相互作用，导致磷酸化反应和视网膜母细胞瘤(Rb)肿瘤抑制蛋白最终失活[8]。CDKs与cyclin-D结合后，使Rb蛋白磷酸化，进而释放E2F，促使细胞周期从G1期转换到S期[9]。

临床前研究表明，抗雌激素药物在激素受体阳性(HR+)乳腺癌细胞的活性可能是通过减少环素的表现/活性和随后的Rb磷酸化损伤而发生的。此外，另一项研究表明，在HR+乳腺肿瘤中，对内分泌治疗的耐药性可能与环蛋白D1过度表达和Rb磷酸化有关。上述研究表明，针对CDK4/6-D-Rb路径的治疗方法可能在治疗乳腺癌(特别是HR+亚型)方面有一定的作用[8]。

另外，多药耐药性(MDR)是阻碍癌症化疗成功的主要障碍，其可能与ABC(ATP-binding cassette)转运体的过度表达有关。在通过从癌细胞中泵出抗癌药物来达到耐药性的过程中，ABCB1和ABCG2起着重要作用。有研究表明，Abemaciclib在这2种转运体过度表达的体内或体外的癌细胞中，能够明显增加化疗药物的疗效。因此，逆转ABCB1和ABCG2导致的多药耐药性可能是Abemaciclib的一个新的重要作用[10]。

2 药代动力学

Abemaciclib通过细胞色素P450(CYP3A)代谢，因此在服药前后1 h不允许喝葡萄柚汁，服药期间不能服用CYP3A4强抑制剂和诱导剂[11]。单药治疗中，此药在4～6 h达到峰浓度，半衰期为17～38 h。因为该药的半衰期较短，故需要持续不断地给药，因此将该药的给药频次定为2次/d。Patnaik等[12]分别应用Abemaciclib 20～225 mg qd和75～275 mg bid 给药方案，结果显示，对于此药，每12 h给予200 mg为最佳单药治疗方案。时间和剂量依赖的药代动力学模型表明，重复口服200 mg q12 h Abemaciclib的药物比150 mg q12 h的药物吸收的剂量要少。但是，在治疗过程中，发现Abemaciclib吸收明显减少的主要原因可以归结为腹泻导致胃肠道药物丢失[13]。Shapiro等[14]研究表明，200 mg bid给药方法的Cmax为285 ng/ml，AUC24为5 502(ng·h)/ml。

Abemaciclib与另外2种CDK4/6抑制剂相比，能够穿过血脑屏障，并在颅脑肿瘤中长时间存在[15]。Patnaik等[12]研究显示，Abemaciclib在10例恶性胶质瘤患者中脑脊液浓度近似于血药浓度。

3 临床试验研究

3.1 Ⅰ期临床试验 一项Ⅰ期临床试验[13]纳入了224例每天给予50～225 mg或每12 h给予75～275 mg Abemaciclib的患者，并对4 012个血样进行药代动力学分析。一个单室线性模型能够表明Abemaciclib的药代动力学，在此模型中，血清白蛋白和碱性磷酸酶是唯一的重要变量。目前，还没有针对不同性别、年龄、体重的成人患者剂量调整的相关研究。

Shapiro等[14]进行了一项1期的剂量递增研究：连续28 d口服Abemaciclib。在这项研究中，1次/d给药方案的最大耐受量未确定，而2次/d给药方案的最大耐受量为200 mg。接受200 mg bid的6例患者中，有1例患者出现严重乏力的不良反应；而接受275 mg bid的3例患者中，有2例出现严重乏力的不良反应。

3.2 Ⅱ期临床试验 此次礼来公司是根据MONARCH-1[16]和MONARCH-2[17]研究的数据和2个适应证提交的上市申请，2个适应证分别是可以单药治疗之前接受过内分泌疗法和化疗的HR+、HER2-晚期转移性乳腺癌，以及联合氟维司群治疗接受内分泌疗法后疾病进展的HR+、HER2-晚期乳腺癌患者[18]。

MONARCH-1是一项有关Abemaciclib单药治疗的Ⅱ期临床研究，纳入了132例经内分泌及化疗治疗后进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者。2016年6月ASCO会议上对该研究进行了口头报告，临床数据的最终分析显示，总缓解率(ORR)为19.7%，临床获益率(患者获得CR、PR或SD时间为6个月及以上)为42.4%，中位无进展生存期(PFS)为6个月。MONARCH1研究的数据表明，Abemaciclib这一CDK4/6抑制剂能够有效抑制肿瘤生长，延长患者的生存时间，且耐受性较好[16]。

3.3 Ⅲ期临床试验 MONARCH-2是一项随机、双盲、对照的Ⅲ期临床研究(669例)，结果显示，对于接受内分泌治疗的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，与安慰剂联合氟维司群的方案比较，Abemaciclib 150 mg 2次/d联合氟维司群的给药方案能够明显提高总缓解率(ORR 48.1%)和中位无进展生存期(PFS 16.4个月)，并且具有足够的安全性。最常见的不良反应为腹泻、中性粒细胞减少、恶心和乏力。

一项随机、双盲、对照的Ⅲ期临床研究(493例)-MONARCH-3[19]，比较了Abemaciclib联合阿那曲唑或来曲唑与安慰剂+阿那曲唑或来曲唑治疗没有接受全身治疗的HR+/HER2-局部区域复发或转移性乳腺癌的疗效。研究表明，该方案能明显提高总体有效率(ORR 59.2%)，且未达到中位无进展生存期，但是安慰剂组的中位无进展期为14.7个月。最常见的不良反应为腹泻，发生率高达81.3%，但都是轻度不良反应；常见的严重或威胁生命的不良反应有中性粒细胞减少(21.1%)、腹泻(9.5%)和白细胞减少(7.6%)。因此，Abemaciclib联合一种非甾体类芳香化酶抑制剂作为治疗方案是有效的，且耐受性较好。

4 不良反应

单药治疗引起的主要不良反应包括乏力、胃肠道反应(腹泻、恶心、呕吐、厌食)、血液系统不良反应(白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血)。具体发生率见表1。与Palbociclib和Ribociclib相比，乏力与Abemaciclib的剂量呈正相关，属于剂量毒性反应；腹泻较常见，但是可以控制，给予止泻药或减少剂量即可[8]。

表1 Abemaciclib的不良反应发生率(n=173)

注：*为严重和潜在威胁生命2个级别不良反应的总和

有报道，Abemaciclib可能引起肌酐增加，汇总分析相关研究，98.5%发生肌酐增加的不良反应中，仅有0.8%发生严重或威胁生命的不良反应。而其他2种CDK4/6抑制剂没有肾毒性相关的不良反应[8]。Knudsen等[20]研究表明，Abemaciclib导致中性粒细胞减少的发生率低于Palbociclib。

5 讨论

目前上市的3种CDK4/6抑制剂(Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib)均具有较低的IC50值，且都能特异性抑制Rb的活性[8]。目前的临床研究数据表明，Palbociclib联合来曲唑用于绝经后ER+/HER2-的转移性乳腺癌的治疗，以及Palbociclib联合氟维司群治疗晚期 HR+/HER2-乳腺癌患者均取得较好的疗效，与来曲唑/氟维司群联合安慰剂的对照组相比，均能明显延长PFS[9]。FDA批准Ribociclib联合芳香化酶抑制剂(如来曲唑)作为治疗绝经期女性HR+/HER2-转移性/晚期乳腺癌患者的首选内分泌治疗[21]。

3种药物的主要区别[8]：①用法用量。Palbociclib 125 mg qd，用3周停1周；Ribociclib 600 mg qd，用3周停1周；Abemaciclib 200 mg bid，连续使用。②单药治疗的总缓解率分别为Palbociclib (6%)、Ribociclib (3%)、Abemaciclib (17%)。③中枢通透性：仅Abemaciclib能够通过血脑屏障。④主要不良反应区别：Abemaciclib能够引起肌酐增加，而另外2种无相关报道；Ribociclib能够引起QT间期延长，而另外2种MK无相关报道。

本研究主要介绍Abemaciclib的作用机制，药代动力学，临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验及单药应用中的主要不良反应。联合其他抗肿瘤药时是否增加相关不良反应风险，有待进一步研究。

综上所述，Abemaciclib作为治疗乳腺癌的新药，无论是单药治疗还是与其他抗肿瘤药(氟维司群、阿那曲唑、来曲唑)联合治疗均能取得显著疗效，且耐受性好，安全性较高。

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