临床药师参与一例过敏体质患者泛耐药鲍曼不动杆菌感染的治疗实践

黄 炎，张 鹏

0 引言

鲍曼不动杆菌已成为目前临床重要致病菌，多重耐药、广泛耐药、全耐药鲍曼不动杆菌已呈世界性流行，更是目前我国抗感染领域最严峻的挑战之一。广泛耐药鲍曼不动杆菌是指仅对1～2种潜在有抗不动杆菌活性的药物敏感的菌株[1]。本文通过对1例过敏体质患者泛耐药鲍曼不动杆菌(XDRAB)肺部感染的治疗实践，探讨临床药师在临床治疗过程中的作用。

1 病例资料

患者，女，46岁，身高160 cm，体重49 kg。主因“发作性咳嗽、咳痰3年，喘息、气短2年，加重11 d”入院，患者3年前诊断为哮喘，间断服用地塞米松治疗哮喘，此次发病因受凉出现咳嗽、咳痰，伴喘息、气短。入院时患者呼吸频率35～40次/min，给予平喘、雾化、补液保证气道湿化等处理后，呼吸困难不能改善，给予气管插管，接呼吸机辅助通气。辅助检查：血常规WBC 22.4×109/L，NEUT% 96%；血气分析：pH 7.12，PCO2101 mmHg，PO2157 mmHg；胸部CT提示左肺下叶炎症。患者已知对头孢类、青霉素类、左氧氟沙星、奥美拉唑过敏，食物中对西瓜过敏。入院诊断：①支气管哮喘(急性发作期，危重)，Ⅱ型呼吸衰竭，气管插管术后；②肺部感染；③过敏性鼻炎。

2 治疗经过

初始治疗方案给予患者美罗培南(1.0 g，ivgtt，q12 h)、替考拉宁(0.4 g，ivgtt，qd)、伏立康唑(0.2 g，ivgtt，q12 h)抗感染治疗；甲泼尼龙琥珀酸钠、二羟丙茶碱注射液、硫酸沙丁胺醇等平喘治疗；痰热清注射液化痰治疗；给予复方氨基酸注射液18AA-Ⅱ、30%脂肪乳C14-24注射液肠外营养支持，给予TP营养液肠内营养支持。

临床药师建议：①建议将美罗培南的给药频率调整为q8 h。美罗培南为时间依赖型药物，通过T>MIC(最小抑菌浓度)的时间评估药物疗效，美罗培南静脉滴注常需每8 h 1次，医师采纳建议。②建议伏立康唑给予负荷剂量。伏立康唑静脉滴注，一般负荷剂量每12 h给药1次，每次6 mg/kg，维持剂量每日给药2次，每次4 mg/kg，患者体重49 kg，建议负荷剂量0.3 g q12 h，维持剂量0.2 g q12 h，临床医师采纳建议。③建议将痰热清注射液调整为盐酸氨溴索注射液(30 mg，iv，bid)化痰治疗。哮喘患者气道黏液纤毛清除功能明显下降，气道易被胶状黏液阻塞[2]，由于患者气管镜下吸痰可见气管插管下段内大量黄色痰痂，考虑患者气流受限状态与气道痰液阻塞有关，临床药师建议使用目前广泛应用的黏液动力药氨溴索进行化痰治疗，氨溴索对于促进痰液排出、调节气道黏液分泌有相对明确的临床效果，临床医师采纳建议。④临床药师认为，患者具有胃肠功能，未出现严重腹胀等症状，可给予肠内营养支持(EN)，无需给予肠外营养(PN)。研究表明，经胃肠道途径供给营养对于消化道的分泌功能和动力状态的正常维护是PN不可替代的，EN应是重症患者首先考虑的营养支持途径，并且在全身性感染等并发症的发生及降低医疗费用方面较PN更具有优势[3]。而临床医师认为，鼻饲大量肠内营养会增加误吸风险，且大量给予肠内营养，腹泻发生率高，故营养支持方案未做出调整。

入院第3天，查体T 38.5 ℃，口唇轻度发绀，双肺可闻及呼气相哮鸣音。心电监护示HR 111次/min，BP 180/110 mmHg，15∶00左右给予乌拉地尔泵入，16∶00左右呼吸机持续报警，呼吸频率上升至80～100次/min，气道压升高，潮气量下降，患者呈点头样呼吸，气管插管在位，前胸部至双下肢皮肤可见散在点状红斑，部分融合成片，双上肺可闻及哮鸣音。考虑乌拉地尔过敏可能性大，立即停药，并给予地塞米松10 mg静脉推注，胃管注入氯雷他定10 mg抗过敏，约1 h后患者全身红斑逐渐消退，呼吸频率下降至34次/min，呼吸机监测提示潮气量上升，气道压下降。

临床药师认为，患者对多种药物过敏，高度考虑患者症状为使用药物过敏导致气道痉挛所致。患者为过敏体质，在用药过程中护理人员应加强巡视，注意观察患者情况，突发异常及时报告医生，且相关抢救药物及器械应处于备用状态，一旦发生紧急情况可立即展开抢救。

入院第6天，查体：T 37.2 ℃，口唇轻度发绀，双肺呼吸音粗，可闻及散在痰鸣音，患者皮疹基本痊愈，辅助检查：血常规示 WBC 13.51×109/L，NEUT% 92.0%；血气分析示pH 7.44，PCO261.4 mmHg，PO274.9 mmHg；生化常规示 CREA 31.7 μmol/L，ALB 31.0 g/L，AST 21.2 U/L，ALT 34.6 U/L。痰培养回报结果：泛耐药鲍曼不动杆菌(+++)。

临床药师建议：①建议调整为以舒巴坦为基础的抗感染治疗方案，β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属细菌具抗菌作用，对于XDRAB感染，国外推荐舒巴坦可使用6.0 g/d，甚至8.0 g/d，分3～4次给药，患者肾功能正常，临床药师建议抗感染治疗方案调整为：美罗培南粉针剂(1.0 g，ivgtt，q8 h)联合舒巴坦粉针剂(2 g，ivgtt，q8 h)。临床医师采纳建议。

入院第10天，患者经口气管插管接呼吸机辅助通气下经皮氧饱和度波动在90%～98%。辅助检查：血常规示 WBC 14.13×109/L，NEUT% 92.8%；血气分析示 pH 7.49，PCO250.9 mmHg，PO270.6 mmHg；生化常规示 CREA 34.9 μmol/L，ALB 33.5 g/L，AST 18.4 U/L，ALT 28.1 U/L。痰培养回报为鲍曼不动杆菌(+++)，药敏结果显示对阿米卡星敏感。医师调整治疗方案：加用硫酸庆大霉素注射液(8万U，雾化吸入，bid)。

临床药师认为，目前对于庆大霉素雾化吸入疗法存在争议，一方面认为应尽量避免抗菌药物的局部应用，抗菌药物在皮肤黏膜局部应用很少被吸收，在感染部位不能达到有效浓度，且易引起过敏反应或导致耐药菌产生[4]；并且我国尚无专供雾化吸入的制剂，临床以及大多数研究均以静脉制剂替代，而静脉制剂并不完全适用于雾化给药，粒度分析表明，硫酸庆大霉素注射液通常是由大颗粒组成，不适合用于吸入[5]。另一方面，从国内相关的文献报道可以看出，庆大霉素注射液雾化吸人在我国临床的应用是非常广泛的[6]。有研究表明，雾化吸人庆大霉素注射液，能减少痰液细菌密度和痰的脓液，减少疾病的发作，延长发作时间，消除感染或降低细菌量，减少发生继发性感染的风险，提高患者生活质量，并减少不良反应[7]。临床药师认为，患者为过敏体质，庆大霉素静脉制剂中含有防腐剂等辅料，如酚类、亚硫酸盐类等，有诱发支气管哮喘的可能，不建议采用庆大霉素注射液雾化吸入疗法。《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》推荐以舒巴坦及含舒巴坦的β-内酰胺类抗菌药物的复合制剂为基础的联合治疗，严重感染者可根据药敏结果与米诺环素、阿米卡星等药物联合用药[1]。目前患者感染症状未完全控制，临床药师建议，可联用肾毒性较小的氨基糖苷类药物硫酸依替米星注射液(0.2 g，ivgtt，qd)加强抗感染治疗，临床医师采纳建议。

入院第14天，患者拔除气管插管，鼻导管吸氧3 L/min，经皮血氧饱和度维持在95%～100%，血常规示 WBC 10.47×109/L，NEUT% 93.5%；血气分析示pH 7.47，PCO236.8 mmHg，PO2104.0 mmHg；生化常规示 CREA 26.3 μmol/L，ALB 33.9 g/L，AST 28.8 U/L，ALT 22.3 U/L。5 d后转出继续康复治疗。患者主要治疗药物情况见表1。治疗过程中WBC、PCO2变化见图1。

表1 患者主要治疗药物情况

3 讨论

3.1 抗感染治疗思路

3.1.1 初始治疗 患者为肺部感染诱发哮喘发作，入院时呼吸窘迫，予气管插管呼吸机辅助通气，血常规提示WBC 22.4×109/L，初始治疗以抗感染治疗为主，采取降阶梯治疗策略，即第一阶段使用广谱、强效的抗菌药物,以尽量覆盖可能导致感染的病菌；第二阶段根据微生物学检查和药敏结果调整相对窄谱、具有针对性的抗菌药物[8]。患者明确诊断为哮喘，间断服用激素，机体抵抗力差，有耐药条件致病菌得到优势生长或原有菌株急性耐药的可能。美罗培南易穿透大多数革兰阳性和阴性细菌的细胞壁，对大多数β-内酰胺酶的水解作用具有较强的稳定性，对铜绿假单胞菌亦有抗菌活性，对厌氧菌有一定抗菌作用[9]，但美罗培南不宜用于治疗MRSA感染。替考拉宁对包括MRSA在内的革兰阳性菌均有抗菌活性。美罗培南在下呼吸道组织分布广泛，替考拉宁用药后，可在支气管、肺部达到很高的浓度。患者曾间断服用地塞米松治疗哮喘，目前气管插管，并使用广谱抗菌药物，有真菌感染的高危因素，伏立康唑对曲霉属、念珠菌属均有临床疗效。经临床药师调整用法用量，初始治疗方案确定为美罗培南、替考拉宁联合伏立康唑，此治疗方案能够覆盖患者感染可能的病原菌，并且三者均能在肺部达到有效分布浓度，经临床药师调整给予患者合适的给药剂量，此初始抗感染治疗方案合理，待细菌培养结果回报后，可根据药敏结果调整治疗方案。

图1 患者治疗过程中WBC、PCO2变化

3.1.2 针对XDRAB调整治疗方案 入院第6天，痰培养回报结果：泛耐药鲍曼不动杆菌(+++)。患者经抗感染治疗6 d，CO2潴留情况较前好转，但患者间断发热，最高38.5 ℃，且黄痰较多，考虑目前患者感染未得到有效控制，针对患者细菌培养结果调整治疗方案。根据《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》，XDRAB感染常采用两药联合，甚至三药联合方案。其中包括以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合，联合以下1种：米诺环素(或多两环素)、多黏菌素E、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素等。舒巴坦对不动杆菌具有良好的抗菌活性，在选用含舒巴坦制剂治疗不动杆菌感染时，应使用足剂量的舒巴坦，我国推荐4 g/d，国外推荐对多重耐药鲍曼不动杆菌可加量至6 g/d，甚至更高剂量[10]。针对XDRAB将治疗方案调整为美罗培南粉针剂(1.0 g，ivgtt，q8 h)联合舒巴坦粉针剂(2 g，ivgtt，q8 h)。针对鲍曼不动杆菌抗感染治疗后，CO2潴留较前好转，听诊哮鸣音逐渐减少，但血常规提示WBC 14.13×109/L，NEUT% 92.8%，支气管镜吸痰仍有黄色黏痰。由于氨基糖苷类抗生素可与其他抗菌药物联合治疗鲍曼不动杆菌感染[11]，用药期间应监测肾功能及尿常规[1]，依替米星为氨基糖苷类抗生素，其抗菌谱广，抗菌活性强，抗交叉耐药性好，耳、肾毒性低，安全性优于阿米卡星[12]，由于给予患者6 g/d舒巴坦有导致肾损伤的风险，故选用安全性较高的氨基糖苷类药物依替米星(0.2 g，ivgtt，qd)联合抗感染治疗，即舒巴坦、美罗培南、依替米星三药联合的治疗方案。经此方案治疗，患者病情好转，监测肝肾功能正常，未发生药物不良反应，此治疗方案安全有效。

3.2 过敏体质患者的用药注意事项 患者已知对多种药物及食物过敏，治疗过程中出现气道痉挛、皮疹，考虑为药物不良反应，及时处理后逐渐好转。对于此类过敏体质患者，用药尤需谨慎。对过敏体质患者的药物治疗，应注意：①给药前需仔细询问过敏史；②临床药师应发挥专业特长，尽量选用致敏性较低的药物，避免使用已知有过敏反应或结构相似的药物，不仅要注意有效成分，还应注意药用辅料可能造成的相互作用；③尽量简化治疗方案，避免复杂用药，坚持能局部给药就避免全身给药、能口服给药就避免静脉给药的原则；④护理人员在用药过程中应密切监测，相关抢救器械及药物应处于备用状态；⑤临床药师应加强宣教，过敏反应分为速发型和迟缓型，用药过程中乃至用药后的一段时间都应注意过敏反应的发生。总之，对于过敏体质的患者，临床药师要积极参与治疗方案的制定，并做好用药监护，尽可能避免药物不良反应的发生。

4 小结

临床药师参与该例过敏体质患者泛耐药鲍曼不动杆菌感染的治疗过程，对治疗药物的选择、用法用量给出合理化建议，得到医师的采纳，并就肠外营养支持方案及庆大霉素雾化吸入方案与医师充分探讨。临床药师作为治疗团队中的一员，在治疗过程中发挥自己的专业特长，从药学专业角度对治疗方案进行了干预和优化，在提高疗效、保障患者用药安全方面发挥了积极的作用。

参考文献：

[1] 陈佰义,何礼贤,胡必杰,等.中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识[J].中国医药科学,2012,2(8):3-8.

[2] 慢性气道炎症性疾病气道黏液高分泌管理中国专家共识编.慢性气道炎症性疾病气道黏液高分泌管理中国专家共识[J].中华结核和呼吸杂志,2015,38(10):723-729.

[3] 中华医学会重症医学分会.中国重症加强治疗病房危重患者营养支持指导意见(2006)[J].中华外科杂志,2006,44(17):1167-1177.

[4] 《抗菌药物临床应用指导原则》修订工作组.抗菌药物临床应用指导原则:2015年版[M].北京:人民卫生出版社,2015.

[5] Bakuridze LA,Andreu V,Bakuridze AD,et al.Development of inhalation powder formulation of gentamicin sulphate[J].Georgian Med News,2008,(158):52-55.

[6] 李飞娥,杜光.雾化吸入庆大霉素注射液的临床应用综述[J].中国药房,2016,27(3):430-432.

[7] 陈先华,宫海燕,许思权,等.硫酸庆大霉素雾化吸入佐治急性支气管炎的临床疗效观察[J].中华肺部疾病杂志：电子版，2012,5(2):133-136.

[8] 易冬玲.抗菌药物降阶梯治疗特点及临床应用[J].重庆医学,2011,40(21):2162-2164.

[9] 刘春峰.鲍曼不动杆菌感染的治疗进展[J].中国小儿急救医学,2016,23(1):10-13.

[10]Fishbain J,Peleg AY.Treatment of acinetobacter infections[J].Clin Infect Dis,2010,51:79-84.

[11]党红星,许峰.鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物耐药机制[J].中国小儿急救医学,2016,23(1):5-9,22.

[12]张传军,鲁惠敏.依替米星与阿米卡星临床疗效及安全性比较[J].医药论坛杂志,2008,29(2):4-6.