达英-35联合克罗米芬及补佳乐治疗多囊卵巢综合征不孕患者的疗效观察*

危丽华，霍墨杰

(河北省衡水市第二人民医院妇产科 053000)

多囊卵巢综合征(PCOS)是女性常见的内分泌代谢性疾病，其发病率在育龄期妇女中占5%～10%[1]。PCOS具有致病因素多、病情复杂、多样、病程长、难治愈等特点。PCOS患者多伴有无排卵及稀发排卵、高雄激素血症、胰岛素抵抗等特征，是引起月经紊乱、不孕的主要病因。针对PCOS继发不孕，目前临床上尚缺乏有效的治疗方案，药物治疗仍然是最主要的治疗手段[2]。克罗米芬是雌激素衍生物的一种，可促进卵泡生长发育，是目前用于治疗无排卵性不孕症的一线药物。达英-35为避孕药，可对抗PCOS异常升高的雄激素，维持机体内代谢平衡[3]。补佳乐属于天然雌激素，与克罗米芬联合使用时可对抗克罗米芬对宫颈黏液与子宫内膜发育产生的不良影响。为进一步探讨上述3种药物联合使用在PCOS所致不孕症中的应用价值，本研究对本院近年来收治的PCOS所致不孕患者给予达英-35联合克罗米芬及补佳乐治疗，并以达英-35联合克罗米芬治疗作为对照，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2013年1月至2016年6月本院收治的PCOS所致不孕患者220例作为研究对象，诊断符合2003年鹿特丹会议制定的PCOS诊断标准，患者年龄22～35岁，平均(28.4±4.6)岁；病程2～10年，平均(3.4±1.0)年；不孕年限2～6年，平均(2.5±0.9)年。采用随机数字表法将220例患者分为两组，每组各110例。治疗组患者年龄22～35岁，平均(28.7±4.2)岁；病程2～10年，平均(3.5±1.2)年；不孕年限2～6年，平均(2.8±0.6)年。对照组患者年龄23～35岁，平均(28.2±4.6)岁；病程2～10年，平均(3.2±1.5)年；病程2～5年，平均(2.3±0.7)年。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入和排除标准

1.2.1纳入标准 (1)符合PCOS所致不孕症的诊断标准，并经临床检查、症状表现等确诊；(2)育龄夫妇未采取避孕措施，性生活正常，12个月后仍未受孕；(3)有生育需求；(4)输卵管通畅，子宫形态正常；(5)近3个月内未使用过激素类药物；(6)配偶检查无精液异常；(7)患者对该研究知情，自愿参与并签署知情同意书。

1.2.2排除标准 (1)严重全身性疾病；(2)严重心肺肝肾功能不全；(3)合并其他内分泌系统疾病；(4)对研究药物过敏；(5)输卵管性不孕，或由配偶引起的不孕症。

1.3治疗方法

1.3.1对照组 对照组给予达英-35联合克罗米芬治疗，于自然月经周期或撤退性出血第2天每晚服用1片达英-35治疗，连续治疗21 d，停药7 d后重复下1个周期的治疗，连续治疗3个周期。于第4个周期结束后第5天服用克罗米芬，50 mg/d，连续治疗5 d。

1.3.2治疗组 治疗组在对照组的基础上联合补佳乐治疗，即在服用克罗米芬的同时联合给予补佳乐口服治疗，2 mg/d，待卵泡发育成熟并排卵停用补佳乐。

1.4观察指标 (1)临床症状：比较两组患者治疗前后主要临床症状变化情况，包括月经稀发、多毛、痤疮；(2)性激素指标：于月经第3～5天清晨抽取患者空腹静脉血，采取电化学发光免疫分析法检测各项性激素指标，包括黄体生成素(LH)、卵泡雌激素(FSH)、睾酮(T)、雌二醇(E2)；(3)排卵、妊娠及流产情况：停药后行阴道B超检查，监测子宫内膜厚度与卵泡大小，卵泡直径达18 mm时，每日肌肉注射绒毛膜促性激素10 000 U，嘱患者同房，于36 h后再行阴道B超检查，查看是否排卵。停药后随访至少3个月，统计两组患者妊娠及流产情况。

1.5疗效评定 参照《临床疾病诊断依据治愈好转标准》制定疗效评定标准。显效：症状基本消失，血清性激素水平恢复正常，基础卵泡数目12个以内，排卵期有优势卵泡，月经规律持续至少3个周期或受孕；有效：症状改善，血清性激素水平有所改善，基础卵泡数目有所减少但存在优势卵泡，月经周期规律1～2个周期；无效：未达上述标准。以显效及有效为总有效。

2 结 果

2.1两组患者疗效比较 见表1。治疗组患者总有效率为91.82%(101/110)，明显高于对照组的80.00%(88/110)，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组患者疗效比较[n(%)]

注：与对照组比较,*P<0.05

2.2两组患者治疗前后临床症状变化情况比较 见表2。两组患者治疗后月经稀发、多毛、痤疮发生率均较治疗前明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；且治疗组患者月经稀发减少更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3两组患者性激素指标比较 见表3。两组患者治疗后LH、T均较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)，且治疗组降低更明显，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组患者经治疗后E2明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)，对照组无明显变化，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4两组患者排卵、妊娠及流产情况比较 见表4。两组患者排卵率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组患者妊娠率为71.82%，比对照组的34.55%明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组患者流产率为4.55%，与对照组的16.36%比较明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组患者临床症状变化情况比较[n(%)]

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，▲P<0.05

表3 两组患者性激素指标比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，▲P<0.05

表4 两组患者排卵及妊娠情况比较[n(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

3 讨 论

PCOS是集内分泌代谢障碍和生殖障碍为一体的育龄期妇女常见病，发病机制及病情复杂，治疗周期漫长。PCOS临床主要表现为多毛、肥胖、闭经、不孕等，如不及时给予有效的治疗，可增加患心血管疾病、高脂血症、子宫内膜癌、妊娠期糖尿病等风险，严重影响患者的身心健康，乃至威胁患者生命[4]。PCOS的病理、生理特征主要表现为慢性无排卵与高雄激素血症，其发病机制目前尚无统一论述，但多数学者认为PCOS与女性内分泌代谢、激素水平、遗传、神经及免疫等因素有密切相关性[5-6]。在PCOS所致不孕症患者的治疗方面，主要采取的方法有调节生活方式、口服避孕药、促排卵、辅助生殖技术等，应用时需视患者具体情况给予适宜的治疗方案。

克罗米芬为人工合成非甾体制剂，属抗性激素药物，化学结构类似于雌激素，可起到明显的促排卵作用，能有效拮抗雌激素，可通过与下丘脑-垂体雌激素受体竞争性地结合，增加促排卵生成素、LH分泌，进而刺激卵泡生成，待卵泡成熟，雌激素水平升高，可促使促性腺激素分泌，发挥促排卵作用[7]。尽管其促排卵作用明显，但其不良反应和抵抗使其在临床上的应用受到一定限制。刘燕等[8]的研究结果表明，PCOS患者体质量指数、年龄、葡萄糖耐量、同型半胱氨酸水平、胰岛素抵抗程度、血清胰岛素水平等均会对克罗米芬的敏感性产生影响。在应用克罗米芬治疗PCOS所致不孕症时，无法很好地解决患者低妊娠率与高流产率的矛盾。

达英-35是治疗PCOS的一线药物，主要由环丙孕酮与炔雌醇组成，其中环丙孕酮为孕激素，可抑制垂体促性腺激素的分泌，降低睾酮水平，还可刺激子宫内膜分泌，对受精卵着床可起到有利作用；炔雌醇为雌激素，可促使性激素和球蛋白的结合增加，与环丙孕酮合用可进一步增强抗雄激素作用，有效降低雄激素水平，还可刺激增加促性腺激素分泌，促进月经不调症状的改善，增强生育功能。有研究表明，达英-35能有效对抗PCOS异常升高的雄激素，改善患者月经不调、多毛及肥胖等症状，促使机体代谢维持平衡[9-10]。达英-35还能减少PCOS高雄激素状态导致的心血管疾病、糖尿病等并发症发生，从而有利于改善患者预后。达英-35除了被应用于PCOS的治疗外，还广泛应用于痤疮、轻型多毛症、雄激素性脱发等其他雄激素依赖性疾病的治疗中。本研究在对两组患者使用克罗米芬促排卵治疗的同时，均联合使用了达英-35。通过使用达英-35降低PCOS不孕患者的雌激素水平后，可提高克罗米芬的敏感性，接着再使用克罗米芬治疗，可获取良好的促排卵与妊娠效果，进而提高PCOS不孕患者的临床治疗效果。有临床报道显示，对于PCOS患者采用达英-35做促排卵前的先期治疗能有效改善高雄激素血症，增加促排卵率与妊娠成功率[11]。

补佳乐的主要成分为戊酸雌二醇，是甾体激素，也是人体内源性雌激素17β-E2的前体物质。补佳乐的作用在于补充子宫内膜生长过程中所需的雌激素，增加宫颈黏液分泌，降低其黏稠度，使精子易于穿透，增加子宫内膜厚度，促进腺体与血管增生，使子宫内膜容受性增加[12]。PCOS患者机体内由于复杂的内分泌与代谢环境可严重影响子宫内膜胚胎的容受性，从而增加不孕症的发生风险[13]。因此，通过给予补佳乐治疗提高子宫内膜容受性有利于提高妊娠率。另外，导致宫颈黏液变稠是克罗米芬的主要不良反应之一，子宫内膜生长受限，发育和排卵不能同步，因此出现了高排卵率，低妊娠率的矛盾。而在克罗米芬治疗时，联合给予补佳乐治疗，则有助于解决上述问题。

本研究结果显示，治疗组患者总有效率明显高于对照组，月经稀发改善效果明显优于对照组，由此提示，在达英-35联合克罗米芬治疗的基础上联合给予补佳乐治疗可明显提高PCOS所致不孕的临床疗效。此外，本研究中两组患者治疗后LH、T均较治疗前明显降低，但治疗组降低更明显。由此提示，两组患者治疗后均能有效降低PCOS不孕患者机体内的雄激素水平，促进LH分泌，进而促进卵泡发育。而在E2上，治疗组患者经过治疗后有明显升高，对照组无明显变化，即达英-35联合克罗米芬及补佳乐治疗能有效提高PCOS不孕患者体内的雌激素水平，从而有利于促进子宫内膜的生长及发育，使子宫内膜的容受性增加，对胚胎着床可起到有利作用。本研究中治疗组患者妊娠率明显高于对照组，流产率明显低于对照组。由此可见，在PCOS所致不孕的治疗方面，达英-35联合克罗米芬及补佳乐治疗效果更为确切。

综上所述，达英-35联合克罗米芬及补佳乐治疗PCOS所致不孕症可明显提高临床治疗效果，患者的月经稀发较达英-35联合克罗米芬改善更明显，血清E2水平及妊娠率明显提高，流产率明显降低，值得临床推广应用。

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