卵圆孔未闭封堵治疗隐源性卒中合并卵圆孔未闭疗效的Meta分析

马玉梅 邓斌 张新燕 王满侠

对于发生急性缺血性脑卒中的患者，尽管经过系统的诊断评估，但仍有35%～40%的脑梗死患者的发病原因未知，这种卒中被归类为“隐源性卒中”[1]。研究发现，在青年隐源性卒中患者中卵圆孔未闭(PFO)的发病率达67%，高于有明确原因青年卒中患者的43%，表明卒中患者尤其是隐源性卒中患者中PFO更常见[2]。卒中患者PFO的发病率(40%)亦明显高于健康者[3]。近年来，越来越多的研究发现PFO与隐源性卒中相关，尤其与青年隐源性卒中相关。通过PFO封堵治疗的研究较多[4-8]，但其疗放是否优于药物治疗(即抗血小板或抗凝治疗)仍有争议。本研究对PFO封堵治疗隐源性卒中合并PFO的疗效和安全性的随机对照研究进行系统性评价，以期为临床应用提供参考。

1 资料和方法

1.1文献检索采用主题词与自由词相结合的方式，以“cryptogenic stroke”“PFO”“PFO closure”“PFO and stroke prevention”“PFO trial”“patent foramen ovale”为关键词或自由词检索PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library数据库。以“隐源性卒中”“卵圆孔未闭”“PFO闭合”为关键词或自由词检索万方、中国知网等数据库。同时追溯纳入文献的参考文献。检索时间自建库至2017-10-1。

1.2方法

1.2.1纳入标准：(1)研究类型：公开发表的随机对照研究；治疗方案为介入封堵治疗或单纯药物治疗；报道复发性卒中、短暂性脑缺血发作(TIA)、死亡等不良事件；随访时间至少2年以上；筛选有一致统计指标的文献。(2)研究对象：伴PFO的隐源性卒中患者，年龄≤60岁，性别不限，分为PFO封堵组和药物治疗组。(3)干预措施：PFO介入封堵治疗与药物治疗比较。(4)结局指标：包括复发性卒中、TIA、出血并发症、新发房颤或房扑、死亡。

1.2.2排除标准：(1)非随机对照研究；(2)仅报道PFO封堵患者结果数据的研究，无药物治疗对照组；(3)数据不完整或无法获得全文文献；(4)试验组和对照组无基础治疗，或使用基础治理但未提到具体基础治疗方案的文献；(5)动物研究。

1.2.3文献筛选和资料提取：由两名研究人员按照纳入与排除标准进行评估、筛选文献、提取资料。如意见不一致时则与第3名研究员讨论解决。采用独立制作的资料提取表提取资料。提取内容包括：(1)纳入研究的基本信息：纳入研究的第一作者、发表日期、研究的设计类型；(2)试验组和对照组的基本信息：样本量、患者年龄、随访时间、治疗方案；(3)结局指标：试验组和对照组的复发性卒中、TIA、房扑或房颤、出血并发症及死亡人数。

1.2.4偏倚分析：两名研究者独立利用Cochrane风险偏倚评估工具评估每个研究的偏倚风险，评估内容包括随机序列产生、分配隐藏、对研究者和受试者施盲、研究结局盲法评价、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他来源。并把这些项目分为高风险、低风险、不明确的风险。制作偏倚风险图和偏倚风险总结图对每个纳入研究的偏倚风险进行评价。

1.3统计学处理使用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件对提取的资料进行Meta分析。效应指标选用比值比(OR值)、95%CI、P值，以P<0.05为差异有统计学意义。采用χ2检验和I2检验对纳入文献的异质性进行评估，若P>0.1或I2<50%时，异质性被认为不显著，则通过固定效应模型进行Meta分析；若P<0.1或I2≥50%时，存在中度及重度异质性，则通过以下方法处理：(1)检查纳入研究的原始数据是否正确以及提取数据的方法是否正确；(2)若异质性可能来源于种族、疗程、剂量等，可使用亚组分析或Meta回归；(3)进行敏感性分析并寻找导致异质性的原因；(4)若仍然无法解释产生异质性的原因，则采用随机效应模型进行分析。

2 结果

2.1文献检索结果通过检索共获得相关文献241篇，通过筛查重复文献，以及阅读题目和摘要后共有10篇相关文献入组，经阅读全文后排除非随机对照研究4篇文献，最终纳入6篇文献[9-14]，总4420例患者。

2.2纳入文献的特征6篇文献均为多中心的随机对照试验。排除除PFO以外任何引起缺血性卒中或TIA的确定潜在原因。两组患者在分布情况以及部分基线特征、病史、既往事件或卒中风险等方面无统计学差异。6项研究中，试验组使用的封堵装置情况及纳入文献的基本特征见表1，对照组采用抗血小板治疗或抗凝治疗，或同时采用抗血小板和抗凝治疗。

2.3偏倚风险评价由于纳入的文献只有6篇，无法使用漏斗图评价可能存在的发表偏倚和其他偏倚，故绘制偏倚风险图和偏倚风险总结图对纳入研究的质量进行评价，包括选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚、其他偏倚(图1、2)。纳入文献的总体质量较佳：(1)在纳入的研究中，其中3项研究采用了随机序列和分配隐藏[9，11，13]，另外3项研究无充足的信息表明采用随机序列和分配隐藏[10，12，14]；(2)虽然纳入的6项研究均未对受试者、研究人员设盲，但该文对纳入研究的研究结局采取了盲法评价；(3)最主要的偏倚风险来自失访率和退出率，以及试验组和对照组退出率的差异，纳入文献失访率和退出率的范围在0.7%～1.5%之间；(4)纳入研究的大部分偏倚为低风险(图1、2绿色区域)。

表1 纳入的6篇文献的基本特征

注：—：未交代具体封堵装置名称

图 1 纳入文献的各项偏倚风险总结图

图 2 纳入研究各项偏倚所占比

2.4Meta分析结果

2.4.1复发性卒中：6篇文献报道了介入封堵治疗与治疗后复发性卒中的相关性，共入组4420例受试者，其中封堵治疗组2328例，药物治疗组2092例。各研究间存在轻度异质性(I2=38%)。采用固定效应模型Meta分析结果显示，介入封堵治疗与治疗后复发性卒中呈负相关(OR=0.47，95%CI：0.35～0.65，P<0.01)。结果见图3。

2.4.2TIA：共4篇文献(2776例)报道了介入封堵术治疗与药物治疗后TIA的相关性[9，11，13-14]，各研究间无异质性(I2=0%)。采用固定效应模型Meta分析结果显示，介入封堵治疗与治疗后TIA无相关性(OR=0.77，95%CI：0.51～1.16，P=0.21)。结果见图4。

2.4.3出血并发症：共有5篇文献(3440例)报道了介入封堵治疗与药物治疗后出血风险的相关性[9-13]，各研究间轻度异质性(I2=34%)。采用固定效应模型Meta分析结果显示，介入封堵术治疗与治疗后出血并发症无相关性(OR=0.96，95%CI：0.57～1.62，P=0.88)。两种治疗方案的出血风险无统计学差异。见图5。

图 3 纳入研究关于介入封堵治疗与治疗后复发性卒中的森林图分析

图 4 纳入研究关于介入封堵治疗与治疗后TIA的森林图分析

图 5 纳入研究关于介入封堵治疗与治疗后出血并发症的森林图分析

图 6 纳入研究关于介入封堵治疗与房颤或房扑的森林图分析

2.4.4房扑或房颤：共有5篇文献(3440例)报道了介入封堵治疗或药物治疗与治疗后发生房扑或房颤的相关性[9-13]，各研究间存在轻度异质性(I2=30%)。采用固定效应模型Meta分析结果显示，介入封堵治疗与治疗后发生房扑或房颤呈正相关(OR=5.81，95%CI：3.04～11.12，P<0.01)。结果见图6。

2.4.5死亡：共有5个随机对照研究(3947例)报道了介入封堵治疗和单纯药物治疗与治疗后死亡的相关性[10-14]，各研究之间无异质性。采用固定效应模型Meta分析结果显示，介入封堵治疗与治疗后死亡无相关性(OR=0.71，95%CI：0.38～1.36，P=0.31)。结果见图7。

3 讨论

青年隐源性卒中患者中PFO的发病率高达67%，并怀疑隐源性卒中可能是由反常栓子造成[2]，静脉栓子或血液中的微颗粒通过PFO由右心房进入左心房，然后进入动脉循环[15]。且95%出现症状者反常栓塞部位位于大脑[16]。隐源性卒中合并PFO的治疗方案包括抗血小板治疗、抗凝治疗、介入封堵和手术关闭，抗血小板治疗和抗凝治疗的目的是减少静脉血栓形成和栓塞，而手术或装置封堵PFO旨在消除栓塞颗粒进入动脉循环[17]。目前对于合并PFO的隐源性卒中患者，介入封堵治疗与药物治疗在疗效方面是否存在明显差异存在很大争议。一项研究结果表明，反常栓塞是PFO可能导致隐源性卒中的主要机制，经导管装置封堵可能降低复发性卒中的风险[18]。本研究结果显示，介入封堵治疗在预防复发卒中方面优于药物治疗。在安全性方面，本研究结果显示，介入封堵治疗后新发房扑或房颤发生率增高，但随着随机对照试验随访时间的延长，大部分封堵治疗相关性房颤或房扑逐渐转复，只有部分房颤或房扑转为永久性房颤。值得注意的是，房颤风险是一个严重的安全问题，因为PFO封堵的患者最终可能需要通过抗凝治疗房颤[19]。在治疗后出血及死亡风险方面，试验组与对照组间比较均无统计学差异。

图 7 纳入研究关于介入封堵治疗与死亡风险的森林图分析

既往发表的关于PFO封堵治疗与药物治疗进行比较的系统评价中，介入封堵治疗与药物治疗存在很大的争议：(1)多项研究[20-26]表明PFO介入封堵治疗预防性卒中的疗效并未优于药物治疗；(2)3项研究[27-29]表明PFO封堵治疗疗效明显优于药物治疗；(3)另有一项研究结果显示介入封堵治疗疗效并未优于药物治疗，但封堵治疗组复发性卒中发生率有下降趋势[30]。虽然本研究采用的系统评价与既往系统评价均以复发性卒中作为评价治疗有效性的主要指标，但本研究纳入的随机对照研究发表时间新、质量高且样本量大、偏倚风险小。根据随机对照试验和Mete分析的更新结果，PFO封堵可能是PFO合并隐源性卒中年轻患者的一种选择。

本研究存在如下局限性：(1)封堵装置和药物治疗方案不同：本研究纳入文献采用的封堵装置包括StarFlex封堵装置、Amplatzer封堵器、Helex封堵装置或Cardioform封堵装置。一项研究结果显示Amplatzer装置封堵治疗后复发性卒中发生率低于CardioSEAL-StarFlex或Helex装置封堵治疗[31]。另外，药物类型、剂量、疗程的不同等亦可能会增加异质性。本研究经RevMan 5.3分析后6项研究之间无显著异质性。(2)随访时间不同：Furlan等[11]随访时间仅为2年，明显比其他5项随机对照试验的随访时间短。较长的随访时间更可能观察到复发性卒中，且获得的房颤等并发症的数据更加准确。上述因素均可能影响系统评价结果的稳定性。

综上所述，本研究结果表明，PFO封堵治疗预防隐源性卒中的疗效方面优于药物治疗，但可能增加房颤的发生率，但确切结论仍需更大样本的临床研究予以证实。

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