阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中后出血性转化的影响因素分析

刘春梅 周俊山 施洪超 黄清

急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)是临床上常见的中枢神经系统血管疾病，由脑动脉闭塞导致脑组织梗死，同时伴神经元、星形胶质细胞以及少突胶质细胞损伤，具有高发病率、高致残率和高病死率的特点，对人类的生命健康构成了严重威胁[1]。目前国内外相关诊疗指南均推荐在规定时间窗内实施阿替普酶静脉溶栓作为AIS的首选治疗方法[2-4]。然而，阿替普酶静脉溶栓后可能导致出血性转化(hemorrhagic transformation，HT)的发生，这将进一步加重患者临床症状，甚至造成死亡[2-5]。相关研究[6]结果显示，静脉溶栓后患者出现HT的现象十分常见，由此导致患者的致残率及病死率也显著上升。因此，探讨阿替普酶静脉溶栓后发生HT的影响因素对指导临床治疗、挽救患者生命具有重要意义。

1 对象和方法

1.1观察对象连续收集2015-01—2017-07作者医院神经内科溶栓登记数据库收治的经阿替普酶静脉溶栓治疗的AIS患者348例。静脉溶栓的纳入和排除标准严格按照中国AIS诊治指南2014[4]的要求执行。根据溶栓后是否发生HT将患者分为出血组和未出血组。(1)出血组：共32(9.2%)例，其中男22例、女10例，年龄54～85岁，平均(70.6±7.9)岁；15例为出血性梗死(hemorrhagic infarct，HI)型，11例为脑实质出血(parenchymal hemorrhage，PH)型(其中包括PH-2型的远隔部位HT 4例)，脑实质外(例如蛛网膜下腔、脑室或硬膜下)出血6例。(2)未出血组：共316例，其中男184例、女132例，年龄49～83岁，平均(68.1±7.4)岁。

1.2方法

1.2.1临床资料收集：收集患者的性别、年龄、实验室检查指标(血压、血糖、血小板计数、纤维蛋白原)、基线美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)评分、发病至静脉溶栓治疗时间、吸烟史、饮酒史、既往病史(包括高血压、糖尿病、脑梗死或短暂性脑缺血发作、高脂血症、冠心病、心房颤动)以及溶栓前抗血小板药物服用史等。

1.2.2静脉溶栓方法：所有患者均于发病4.5 h内接受阿替普酶(商品名：爱通立，规格：50 mg/支或20 mg/支干粉制剂，德国勃林格英格翰国际公司生产)静脉溶栓。按体质量0.9 mg/kg给药，总量不超过90 mg，其中将10%的药物静脉注射后，剩余90%的溶栓药于1 h内静脉滴注完毕。溶栓过程中若出现收缩压≥180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒张压≥100 mmHg者，给予静脉降血压药物控制，使溶栓前及溶栓24 h内血压严格维持在180/100 mmHg以下。

1.2.3HT的判断标准：溶栓治疗后24～72 h内复查头颅CT，若病情加重，NIHSS评分较溶栓前有所增加，则随时复查头颅CT。颅内HT根据欧洲协作急性卒中研究-2(ECASS-Ⅱ)标准分为HI和PH。HI又分为HI-1型：沿梗死区边缘分布的点状出血；HI-2型：梗死区内点片状无占位效应的出血；PH又分为PH-1型：梗死区血肿面积<30%，伴轻度占位效应；PH-2型：梗死区血肿面积≥30%，出现明显占位效应，或梗死区外发现出血灶。

1.3统计学处理采用SPSS21.0软件进行统计学处理，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两均数间比较采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验；采用Logistic多因素逐步回归分析阿替普酶治疗ALS发生HT的影响因素。以P<0.05代表差异具有统计学意义。

2 结果

2.1两组间临床特征比较出血组与未出血组溶栓前的基线血糖、基线NIHSS评分、发病至静脉溶栓治疗时间、心房颤动病史、溶栓24 h后收缩压、抗血小板药物服用史比较差异有统计学意义(P<0.01或P<0.05)。结果见表1。

2.2多因素Logistic分析以是否发生HT为因变量，以单因素分析差异有统计学意义的6个因素为自变量，进行多因素Logistic回归分析。结果显示，基线血糖、基线NIHSS评分、发病至静脉溶栓治疗时间、心房颤动史和溶栓24 h后收缩压是AIS患者溶栓后发生HT的独立危险因素(P<0.05)。结果见表2。

3 讨论

溶栓后发生颅内HT是指AIS患者给予静脉溶栓后一段时间内出现的出血性脑卒中。相关研究已证实，及时应用阿替普酶静脉溶栓是抢救AIS患者的有效治疗方法，然而阿替普酶静脉溶栓的应用将增加发生HT的风险[3]。Zhang等[6]流行病学调查结果显示，静脉溶栓后患者HT的发生率为1.7%～10.3%；Mikulik等[7]研究发现，静脉溶栓后发生HT患者的病死率高达50%～80%，预后极差。由此可见，HT的危害明显限制了静脉溶栓的应用，因此寻找并减少静脉溶栓治疗后HT的危险因素对减少AIS患者HT的发生、改善患者预后具有重要意义。

表1 两组患者临床特征比较

注：NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表，表2同；TIA：短暂性脑缺血发作；1 mmHg=0.133 kPa

表2 AIS患者溶栓后发生HT的多因素Logistic回归分析

注：AIS：急性缺血性脑卒中；HT：出血性转化

本研究选择的348例经静脉溶栓治疗的AIS患者中，32例(9.2%)于溶栓后24～72 h发生HT。溶栓后HT发生部位多局限于梗死区或邻近梗死区，其发病机制可能为：患者病变血管严重狭窄或闭塞，梗死灶区域缺血缺氧，导致血-脑屏障(blood-brain Barrier，BBB)通透性受损，经重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)溶栓治疗后，纤维蛋白被大量激活进一步加重BBB的损伤，最终导致HT的发生。另外梗死区远隔部位发生的HT比较少见。本研究中PH-2型之远隔部位HT 4例，此型HT与支配梗死区的血管分布并不一致，甚至发生在与梗死区不同的大脑半球。有研究[8-9]结果显示远隔部位出血主要与高龄、既往脑卒中病史相关，提示两者存在不同发病机制，考虑其可能病因为：(1)颅内血管存在弥漫性病变；(2)患者本身存在凝血功能障碍疾病；(3)患者对静脉溶栓药物过度敏感。目前发现颅内血管弥漫性病变主要为小血管病变，最常见为脑淀粉样病变(cerebral amyloid angiopathy，CAA)。存在CAA的患者接受rt-PA溶栓治疗后HT发生率高达70%，而同年龄段无CAA的患者溶栓后HT发生率仅为22%[10]。

目前国内外关于年龄[11]、基线血压[12]以及抗血小板药物服用史[13]与溶栓后HT发生的关系尚存在争议。本研究结果显示基线血糖、基线NIHSS评分、发病至静脉溶栓治疗时间、心房颤动史和溶栓24 h后收缩压是AIS溶栓治疗后发生HT的独立危险因素，而其余指标均差异无统计学意义。

血糖升高可促进脑缺血再灌注过程中基质金属蛋白酶(MMPs)的表达，不利于BBB的维持；同时增加乳酸堆积含量，使细胞膜上的离子通道发生改变，BBB的通透性进一步升高，进而增加了再灌注出血的风险[9]。

NIHSS是评估神经系统功能的重要量表，其评分越高表明神经功能缺损程度越重，提示患者梗死面积越大，脑组织缺血梗死及水肿情况更严重。脑组织缺血、神经元凋亡、脑微血管壁严重受损可导致血管通透性增加，因此再灌注后出血风险也相应增大。Xing等[14]一项应用阿替普酶溶栓治疗AIS的调查结果显示，随着NIHSS评分的增加，发生脑出血的风险也相应增加。高NIHSS评分往往提示溶栓效果差且预后不良[15]。本研究结果显示，出血组患者溶栓治疗前NIHSS评分高于未出血组，且溶栓治疗前NIHSS评分是AIS患者静脉溶栓治疗后发生HT的危险因素。因此对于基线NIHSS评分较高患者在进行静脉溶栓治疗前需慎重，以减少静脉溶栓治疗后发生HT的几率，改善患者预后。

目前国内外相关诊疗指南均推荐阿替普酶静脉溶栓作为AIS的首选治疗方法[2-4]，但其疗效具有时间依赖性。Whiteley等[16]研究发现，发病至溶栓治疗时间是AIS患者静脉溶栓治疗后发生HT的独立危险因素，且发病至静脉溶栓治疗时间为3.0～4.5 h者症状性脑出血发生率较3.0 h者明显升高。不过目前临床中关于发病至溶栓治疗时间与HT的关系尚存在一定争议。王琛等[17]研究发现，缩短实施静脉溶栓的时间延误可减少溶栓后HT的发生率。本研究结果显示，发病至静脉溶栓治疗时间间隔越长，溶栓后发生HT的危险越大。考虑溶栓的理论机制是基于挽救缺血半暗带脑细胞，这些细胞处于可逆状态，随着血流的再通，缺血半暗带脑组织能恢复正常，而超过一定的时间窗，易出现再灌注损伤，发生出血等不良反应。超早期溶栓的患者发生再灌注损伤的概率小，而随着发病至溶栓治疗时间的延长，其再灌注损伤的比例增大[18]。

心房颤动伴发严重的急性脑梗死是发生症状性脑出血的独立危险因素，与未溶栓心房颤动患者比较，心房颤动患者发生溶栓后出血的比例高于不溶栓者，但并不增加3个月后的病死率[19]。本研究结果提示合并心房颤动是发生HT的独立危险因素，推测可能原因为合并心房颤动的患者易发生心源性脑栓塞，进而造成脑组织缺血，血管壁受损严重易发生渗漏性出血，溶栓后HT的风险也相应增大[13]。本研究结果还显示，溶栓24 h后收缩压是HT的独立危险因素，提示溶栓后良好的血压控制是保障溶栓安全的重要条件，因此应加强溶栓后24 h动态血压的监测与控制。

综上所述，本研究结果显示，基线血糖、基线NIHSS评分、发病至静脉溶栓治疗时间、心房颤动史和溶栓24 h后收缩压是AIS溶栓治疗后发生HT的独立危险因素，临床医师应对溶栓前高血糖、高NIHSS评分以及合并心房颤动的患者给予高度重视，并对符合静脉溶栓指征的患者及时进行治疗，缩短时间窗，降低溶栓后HT的发生率，提高溶栓治疗的有效性及安全性。

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