儿童狼疮肠系膜血管炎1例报告并文献复习

李建国 周志轩 侯 俊 许瑛杰 李胜男 朱 佳 王新宁

1 病例资料

患儿女，9岁，2016年5月10日因“腹痛、呕吐及腹泻2个月”至首都儿科研究所附属儿童医院(我院)就诊。

患儿入院前2月无明显诱因出现腹痛，逐渐加重，阵发性加剧，严重时似刀割样。随后出现呕吐和腹泻。呕吐物为胆汁样。腹泻初期为黄色水样便，之后呈墨绿色水样便，每日腹泻呕吐数十次，每次10～100 mL，含黏液。无皮疹、口腔溃疡及脱发等。在外院消化科、外科考虑肠道、腹腔感染，抗感染治疗效果不明显。患儿既往史和家族史无特殊。

入院查体：精神反应弱，无皮疹和水肿，浅表淋巴结不大，腹胀，全腹压痛，反跳痛，无肌紧张，移动性浊音阳性，肠鸣音弱，心肺、神经系统查体未见异常。

辅助检查：表1显示患儿入我院后不同时间的免疫指标、尿蛋白定量和ESR。入院时粪常规未见异常、隐血阴性，尿红细胞阴性，血、尿淀粉酶阴性，Coombs试验阴性；ACL阴性，ANCA阴性。心电图、心脏超声、颅脑MRI和脑脊液检查(常规、生化和病原学)未见明显异常。肺部CT显示双肺间质性改变。肺功能：小气道功能降低，气道阻力未见异常。腹部超声提示中腹肠壁增厚，右中腹局限性肠壁增宽，蠕动差，腹水中量；腹部平片肠於张；胃肠镜慢性浅表性胃窦炎。SLEDAI评分13分。

表1 患儿实验室检查

注 正常值 ANA ：<1∶100，C3：0.74～1.50 g·L-1，C4：0.10～0.35 g·L-1，ESR：0～20mm·60min-1

诊治经过：入院诊断儿童SLE、狼疮性肾炎，予MP(500 mg·d-1×3 d)冲击，CTX冲击(900 mg·m-2)，消化道症状消失，尿蛋白阴转，继之MP(32 mg·d-1)和羟氯喹(0.2 g·d-1，qd)口服，每月1次CTX冲击。

治疗2个月时(MP 24 mg qd及CTX冲击2次后)无明显诱因再次出现腹痛、呕吐和腹泻。轮状病毒抗原(+)。腹部超声显示，全腹肠管弥漫性不均匀增厚，回声降低，蠕动差，腹腔积液，双侧肾盂肾盏扩张伴全程输尿管扩张，胆囊内结石，膀胱壁增厚。腹部增强CT(图1A～C)显示，腹部肠壁明显增厚，增强后呈均匀强化，呈“靶形征”、“梳子征”，双侧肾盂肾盏扩张伴全程输尿管扩张，胆囊内结石，膀胱壁明显增厚。结合SLE原发病以及典型狼疮肠系膜血管炎(LMV)改变，并除外感染，诊断LMV。予禁食、抗凝、MP冲击(20 mg·kg-1·d-1×5 d)，CTX 900 mg·m-2冲击，病情逐渐缓解，继之口服MP、沙利度胺(25 mg，qd)，治疗后1周腹痛、腹泻消失，复查CT病变范围较前加重。入我院治疗3个月后腹部超声显示，肠道及泌尿系统病变无改善；入我院治疗5个月时腹部超声显示，肠道病变好转，双侧输尿管壁稍厚，双侧输尿管稍增宽；治疗7个月时腹部增强CT恢复正常。入我院6个月时患儿ANA滴度较前升高，补体C3下降，提示病情可能反复，加用霉酚酸酯(MMF)。

图1 患儿腹部CT

注 A和C：增强CT提示增厚的膀胱壁和靶形征； B：梳子征

入我院12个月时(MP 8 mg qd，MMF 0.25 bid，沙利度胺25 mg qd，CTX 3月冲击1次)再出现腹痛、呕吐、腹泻(可能与进食不洁食物有关)，粪常规及隐血阴性，复查ANA谱提示抗dsDNA转为高滴度阳性，补体C3/C4明显降低，ANA滴度较前升高。腹部超声显示，双肾积水、双侧输尿管远端扩张、膀胱壁增厚、右下腹回盲部肠壁增厚(4.1 mm)，腹腔少量积液，腹部增强CT右下腹部肠管淤张，肠壁增厚，增强后见“靶形征”。考虑LMV反复，予禁食、抗凝，MP(20 mg·kg-1·d-1×5 d)冲击，CTX(900 mg·m-2)冲击。治疗2周，患儿腹痛、腹泻及呕吐消失，尿蛋白阴转，继续MP、MMF和沙利度胺口服。

14个月时不明原因出现腹泻，初期无腹痛及呕吐。粪常规及培养未见异常。腹部CT检查显示肠壁增厚。予头孢类抗生素。之后逐渐出现严重腹痛、频繁胆汁样呕吐及腹泻，每日呕吐及腹泻数十次，大便呈墨绿色，水样便，含黏液。尿蛋白90 mg·kg-1·d-1。腹部超声显示，严重全结肠肠壁水肿增厚(7～8 mm)，腹水。增强CT显示典型LMV表现。给予MP冲击(20 mg·kg-1·d-1×3d)，症状缓解；但MP改为40 mg后再次反复，予利妥昔单抗(每次100 mg，1周1次，共2次)，1周后呕吐及腹泻渐好转，蛋白尿仍然+++，出院。

随访：出院后在当地治疗近1年，MP 24～32 mg·d-1，继续CTX冲击治疗并用中药(具体不详)。随访至2018年5月1日，患儿未再发生LMV，尿蛋白+～+++，肾功能正常。

2 文献复习

采用主题词检索PubMed、万方数据库、中国期刊全文数据库和中国维普数据库，检索时间从建库起至2017年12月30日。英文主题词：“ lupus enteritis”、“ lupus mesenteric vasculitis”、“children”，中文主题词：“狼疮肠系膜血管炎”、“狼疮肠炎”、“儿童”。共检索到6篇英文文献，未检索到中文文献。共报告10例LMV，1篇提及发生12例次LMV但病例数不详。总结文献中能提取详细临床信息的6例和本文病例共7例，LMV患儿的临床特征、治疗和随访情况(表2)。7例均为女孩，SLE和LMV诊断年龄9～16岁，均有腹痛及呕吐，腹泻3例，5例提及神经系统受累情况者中3例受累，血液系统受累(包括WBC低、贫血及PLT减少)6例，肾脏6例受累，包括蛋白尿、血尿；7例均有ANA高滴度阳性和补体C3/C4下降，抗dsDNA升高6例，抗SSA、SSB抗体阳性5例，ACL抗体和抗Sm抗体阳性各3例；7例均予大剂量MP冲击治疗，6例予CTX冲击治疗，1例予利妥昔单抗；随访中3例复发。1篇文献报道的12例次LMV，多数有腹痛、呕吐和腹泻，均无发热，4例次有中枢神经受累，6例次有肾病水平蛋白尿，未提及具体治疗，随访中易反复。

3 讨论

SLE消化系统受累并不少见，占儿童SLE的20%～30%[1-3]，包括胰腺炎、假性肠梗阻和LMV等。1980年首次报道LMV，为成人SLE急性腹痛最常见的原因，约占45%[4]，在儿童SLE中LMV病例极少见。LMV早期可能是SLE的唯一表现，也可以在狼疮完全缓解的情况下发病，容易误诊、漏诊，部分病例经历消化科、外科，导致肠坏死、肠穿孔而行肠切除术，如果早期识别、早期治疗完全有可能避免手术。LMV在诊疗过程中极易反复，目前尚未发现引起该病复发的高危因素，如何采用有效的维持治疗方式来预防复发是非常棘手的问题。

LMV病理显示空回肠最容易受累，其次是结肠、十二指肠及直肠，为小动脉炎和小静脉炎，发病机制不清楚，几乎所有的病例均有补体降低，故有人提出补体激活机制，即系统补体激活可以促进弥漫微血管损伤和血管通透性增加，引起肠壁毛细血管渗漏，肠壁水肿。肠壁病理黏膜下小血管纤维素蛋白坏死、免疫荧光见免疫球蛋白沉积在血管壁，电镜见免疫沉积在小毛细血管壁[5，6]。

复习文献的7例患儿均为女性，SLE发病年龄9～16岁，确诊LMV年龄9～18岁，确诊儿童SLE后2～3年出现LMV。本文患儿9岁起病，首发症状为腹痛、腹泻及呕吐，诊疗过程中逐渐出现其他SLE表现。Janssens等[6]2013年总结了1964至2012年报道的成人LMV病例150例，平均诊断年龄32.5岁，最小13岁，男女比例1∶14，极少数在诊断SLE之前发病，诊断SLE至发生LMV的平均时间为60个月(5个月至20年)，提示儿童与成人LMV发病情况具有类似的特点。

本文文献复习的病例中均有腹痛和呕吐，半数有腹泻；Janssens[6]综述中，150例成人LMV腹痛为97%，其次是呕吐(42%)和腹泻(32%)，与儿童临床表现一致，成人报道腹痛从轻度胃肠炎综合征至类似急腹症样的严重腹痛，儿童病例未对腹痛性质进行描述。本文患儿腹痛表现为逐渐加重，阵发性加重似刀割样，每次发作均表现为剧烈腹痛、呕吐胆汁样物，排大量含黏液的墨绿色水样便，伴严重腹胀、肠鸣音消失等假性肠梗阻表现，大便常规、隐血及培养均阴性。LMV呕吐物多为胆汁样呕吐，大便呈墨绿色便，考虑为肠道麻痹、蠕动差和肠壁炎症所致。

成人报道有20%伴随发热，对成人和儿童LMV进行比较[4]提示，儿童LMV无发热。本文患儿在反复复发的过程中从未出现发热，与一般感染性腹泻不同，提示临床对于SLE患儿如果出现严重腹痛，呕吐及腹泻，且不发热，要考虑LMV的可能性。LMV患儿其他系统表现包括皮疹、神经精神性狼疮、蛋白尿、血液系统受累(贫血，PLT减少，WBC降低)，肺部、心血管受累少见，少有溶血性贫血等。本文患儿每次LMV发作均有肾病水平蛋白尿，无血尿，始终未出现皮疹，无明显血液系统、神经系统及心血管系统受累。

Tu 等[5]和及Janssens等[6]报道，成人和儿童LMV发作时SLEAID评分均>8分，本文患儿为13分。本文文献复习病例中均有ANA 、抗dsDNA阳性，ANA呈颗粒型、斑点型及均质性；均有补体C3和/或C4明显下降，与成人报道一致，而抗Sm抗体阳性率较低；6例有SSA、SSB抗体记录的患儿中5例为阳性。有研究报道SLE发生消化道受累的病例抗SSA、SSB抗体阳性率也比较高[8]，由此提示抗SSA、SSB抗体阳性与SLE消化系统受累关系较大。还有报道ACL抗体或者抗内皮抗体可能提示发生LMV。Tu等[4]报道，30%LMV有ACL抗体阳性，本文复习文献中例5和例6均有该抗体阳性，本文患儿该抗体阴性。

CT检查是诊断LMV的金标准，典型表现为[9]：①肠壁异常：肠扩张，肠壁水肿、增厚>3 mm、肠腔扩大，呈“靶形征”或“双晕征”样改变；②肠系膜血管增粗、增多，呈“梳齿状”或“栅栏样”排列，其改变可能是LMV的早期征象，具有一定的诊断特异性；此外还有肠系膜脂肪衰减增加。LMV诊断主要依赖于腹部增强CT，本文患儿符合LMV的全部影像学特点，腹部超声亦显示肠壁增厚，肠蠕动差，腹水。患儿首次入院时未行腹部增强CT检查，故不能判定是否为LMV，但是其临床表现与之后反复发作的表现类似，随后3次复发时腹部增强CT均有典型LMV特点。LMV易合并肾盂肾盏扩张伴全程输尿管扩张，成人文献报道LMV发生率为33%[6]，8例有膀胱壁水肿，又称SLE膀胱炎,其中5例有肾盂积水，并进行手术处理。对于儿童LMV，本文复习文献中例1～6未见肾盂肾盏扩张伴全程输尿管扩张表现，但本文患儿在每次发作时均有典型肾盂肾盏扩张、全程输尿管扩张以及膀胱壁增厚，且经过治疗后均可以完全恢复，提示儿童LMV可合并泌尿系统异常，通过内科治疗可以缓解，外科干预需非常谨慎。泌尿系统受累的可能机制是，血管炎引起内脏平滑肌缺血性损伤、支配肌肉的内脏神经免疫损伤，从而导致平滑肌动力障碍，似乎可以解释LMV、输尿管肾盂积水及假性肠梗阻三者并存。本文患儿每次发作均具有三者并存的典型特点。LMV胃肠镜检查无特殊，可有慢性浅表性胃炎表现。

关于儿童LMV治疗，Janssens等[6]建议根据病情严重程度给予不同的治疗策略。本文复习文献中7例LMV患儿全部给予大剂量MP冲击，剂量为10～20 mg·kg-1·d-1，其中6例给予CTX冲击，本文病例还给予了利妥昔单抗，以及禁食、低分子肝素抗凝、静脉营养及预防感染等治疗。本文病例3次复发均用MP冲击治疗，随着复发的次数增加，可能MP冲击的敏感性逐渐下降，对于难治性病例，利妥昔单抗可能是一个选择，本文病例使用利妥昔单抗后随访近1年未再复发，但患儿出院后激素剂量一直很大，同时服用中药，是否是利妥昔单抗的作用尚不能肯定。文献复习中有使用CTX、MMF及羟氯喹者，本文病例给予正规CTX冲击每个月1次的过程中病情反复，曾经联合应用过近半年的MMF未见到效果而停用。

LMV极易复发，成人文献[6]报道23%的病例平均发作3次，其中1例复发9次，1年复发率25%。与成人比较，儿童LMV更易复发，文献复习中半数反复复发，本文病例在随访24个月中复发3次。LMV复发的诱因尚不清楚，可能与感染有关，本文病例前两次复发之前均有感染，第1次复发时存在轮状病毒感染，第2次复发有不洁饮食史，第3次复发无明显诱因。值得注意的是，绝大多数患者都是在确诊SLE治疗后2～3年发生LMV，其发病诱因和高危因素尚不清楚。

LMV的早期诊断和积极MP冲击治疗至关重要，否则易出现肠坏死、穿孔，成人报道LMV中约7%发生肠穿孔和肠坏死，病死率2.7%～13.4%[6, 10]，原因包括弥漫性肠坏死、神经系统并发症和败血症。本文文献[11]报道的病例经历了2次肠切除，提示部分病例亦存在严重的复发情况，目前尚未检索到儿童死亡病例。

综上所述，儿童LMV罕见，多见于女孩，临床可以消化道症状首发，或者在SLE正规治疗过程中出现，容易误诊、漏诊；典型临床表现为腹痛、呕吐胆汁样物、腹泻等消化道症状，确诊依靠腹部增强CT，对于学龄儿童尤其是女孩出现不明原因上述症状要考虑LMV可能，尽早行腹部增强CT协诊；抗SSA、SSB抗体以及抗心磷脂抗体可能对预测LMV有一定价值；早期诊断积极进行MP冲击治疗至关重要，延误治疗可能导致肠坏死、肠切除；该病极易复发，感染可能是一种诱因。

参考文献

[1] 唐晓艳, 李正红, 宋红梅, 等. 儿童系统性红斑狼疮的消化系统表现及急重症分析. 中华实用儿科临床杂志, 2014, 29(9): 1451-1454

[3] Richer O, Ulinski T, Lemelle I, et a1. Abdominal manifestations in childhood-onset systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis, 2007, 66(2): 174-178

[4] Hoffman BI, Katz WA. The gastrointestinal manifestations of systemic lupus erythematosus: a review of the literature. Semin Arthritis Rheum, 1980, 9(4): 237-247

[5] Tu YL, Yeh KW, Chen LC, et al. Differences in disease features between childhood-onset and adult-onset systemic lupuserythematosus patients presenting with acute abdominal pain. Semin Arthritis Rheum, 2011, 40(5): 447-454

[6] Janssens P, Arnaud L, Galicier L, et al. Lupus enteritis: from clinical findings to therapeutic management. Orphanet J Rare Dis. 2013, 8: 67

[7] Tu YL, Chen LC, Ou LH, et al. Mesenteric vasculitis as the initial presentation in children with systemic lupus erythematosus. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2009, 49(2): 251-253

[8] Fotis L, Baszis KW, French AR, et al. Mesenteric vasculitis in children with systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol, 2016, 35(3): 785-793

[9] Byun JY, Ha HK, Yu SY, et al. CT Features of systemic lupus erythematosus in patients with acute abdominal pain: emphasis on ischemic bowel disease. Radiology, 1999, 211(1): 203-209

[10] Yuan S, Ye Y, Chen D, et al. Lupus mesenteric vasculitis: clinical features and associated factors for the recurrence and prognosis of disease. Semin Arthritis Rheum, 2014, 43(6): 759-766

[11] Albuquerque-Netto AF, Cavalcante EG, Sallum AM, et al. Mesentteric vasculitis in a juvenile systemic lupus erythematosus patient. Rev Bras Reumatol, 2013, 53(2): 219-222