产前应用糖皮质激素预防足月择期剖宫产儿呼吸窘迫综合征系统评价和Meta分析

江开平 朱晓丹 董文斌 雷小平

新生儿呼吸窘迫综合征(RDS)是新生儿最常见的疾病之一，也是导致新生儿呼吸衰竭和死亡的主要疾病之一，并可能增加支气管肺发育不良风险。足月选择性剖宫产儿RDS发生率明显高于阴道分娩或紧急剖宫产者[1-2]，欧洲有关指南推荐孕39周前剖宫产产前可以考虑使用GC以降低新生儿入住NICU风险[3],而我国最新共识建议根据临床情况孕35～36+6周择期剖宫产可以使用[4]，因此，对于足月择期剖宫产产前是否使用GC的意见尚不统一。2009年Sotiriadis等[5]发表了关于产前使用GC降低足月择期剖宫产儿RDS有效性和安全性的系统综述，至今已近10年，故本文系统检索相关文献并通过Meta分析来总结现有证据。

1 方法

1.1 文献纳入标准 ①研究类型：RCT；②研究对象：足月(孕周≥37周)妊娠择期剖宫产的孕妇；③干预措施：试验组产前给予GC治疗，对照组给予安慰剂或为空白对照；④主要结局指标：新生儿RDS发生率和新生儿病死率，次要指标：新生儿暂时性呼吸增快(TTN)发生率、新生儿呼吸困难发生率、因呼吸困难入住NICU率、新生儿败血症发生率和产妇感染率；⑤发表语种不限；⑦相同研究重复发表取样本量最大或观察指标最多的文献，不同观察时间取观察时间最长的文献。

1.2 文献排除标准 信息不全或未正式发表的RCT，与作者联系后仍无法获取原始数据或不能提取本研究设定的主要结局指标之一的文献。

1.3 文献检索策略 计算机检索英文数据库PubMed、Embase、Cochrane图书馆和ClinicalTrials.gov，中文数据库中国生物医学文献服务系统(CBM)、万方数据库、中国知网(CNKI)、维普期刊数据库(VIP)，检索时间均从建库至2018年4月19日，同时追溯纳入文献的参考文献。采用主题词与自由词相结合的方式进行检索。英文检索词包括adrenal cortex hormones、 corticosteroids、glucocorticoids、steroids、dexamethasone、betamethasone、beclomethasone、cesarean section、caesarean section、term birth、term、randomized controlled trial、trial、 placebo等；中文检索词包括激素、地塞米松、倍他米松、倍氯米松、剖宫产、足月等。英文数据库以Embase检索式为例：('betamethasone'/exp OR betamethasone:ti,ab OR betadexamethasone:ti,ab OR 'dexamethasone'/exp OR dexamethasone:ti,ab OR dexasone:ti,ab OR 'beclometasone'/exp OR beclomethasone:ti,ab OR beclometasone:ti,ab OR 'corticosteroid'/exp OR 'adrenal cortex hormones':ti,ab OR corticosteroid:ti,ab OR corticosteroids:ti,ab OR corticoid:ti,ab OR corticoids:ti,ab OR 'glucocorticoid'/exp OR glucocorticoid:ti,ab OR glucocorticoids:ti,ab OR 'steroid'/exp OR steroid:ti,ab OR steroids:ti,ab) AND ('cesarean section'/exp OR 'cesarean section':ti,ab OR 'cesarean sections':ti,ab OR 'caesarean section':ti,ab OR 'caesarean sections':ti,ab OR cesarean:ti,ab OR caesarean:ti,ab) AND ('term birth'/exp OR 'term birth':ti,ab OR 'birth, term':ti,ab OR 'term births':ti,ab OR term:ti,ab OR 37:ti,ab OR 38:ti,ab OR 39:ti,ab) AND 'human'/exp AND ('randomized controlled trial'/exp OR 'randomized controlled trial':ti,ab OR 'controlled clinical trial'/exp OR 'controlled clinical trial':ti,ab OR 'clinical trial'/exp OR 'clinical trial':ti,ab OR 'clinical trial (topic)'/exp OR randomized:ti,ab OR placebo:ti,ab OR randomly:ti,ab OR trial:ti,ab OR 'double-blind':ti,ab)；中文数据库以CBM检索式为例：#1((("激素"[全字段:智能]) OR "地塞米松"[全字段:智能]) OR "倍他米松"[全字段:智能]) OR "倍氯米松"[全字段:智能]； #2 ("剖宫产"[全字段:智能]) OR "剖腹产"[全字段:智能] ；#3 (((("足月"[全字段:智能]) OR "晚期"[全字段:智能]) OR "37"[全字段:智能]) OR "38"[全字段:智能]) OR "39"[全字段:智能] ；#4 (#1 AND #2 AND #3) AND 随机对照试验[文献类型] AND 人类[特征词] AND 妊娠[特征词]

1.4 文献筛选及资料提取 由江开平和朱晓丹独立筛选文献，并用相同的数据提取表提取数据，核对后如存在异议，通过讨论解决或由第三名研究者(董文斌)决定。提取资料：①文献作者、出版年份、国家；②研究方法和RCT偏倚风险评价的关键要素；③研究对象的纳入和排除标准、样本量、分组、基线资料和剖宫产指征等； ④干预措施，包括药物名称，给药时间、途径、剂量、剂型和疗程等；⑤结局指标。

1.5 文献偏倚风险评价 由江开平和朱晓丹按照Cochrane手册推荐的RCT的偏倚风险评估工具[6]评价。意见不统一时经讨论解决或由董文斌决定。

1.6 统计学方法 采用RevMan5.3软件进行Meta分析，对无法合并的指标进行描述性分析。二分类变量以OR为效应指标，连续性变量以MD为效应指标，各效应量均以95%CI表示,并给出其点估计值。文献异质性的判断采用χ2检验(检验水准α=0.1)。P>0.10、I2≤50%时，采用固定效应模型合并。P≤0.10、I2>50%时，分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型合并；如存在明显的临床异质性，进行亚组分析或敏感性分析，或仅做描述性分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索情况 文献筛选流程见图1，初步检索到文献690篇，最终4篇RCT[7-10]共3 893例单胎新生儿纳入本文分析。4篇RCT文献均为英文文献，均对基线情况进行了比较，3篇RCT[7-9]组内基线差异无统计学意义，文献[10]仅描述了试验组与对照组基线情况相似。纳入文献的基本特征见表1。

2.2 偏倚风险评价 ①随机序列的产生：3个RCT[8-10]采用随机数字表(低风险)，1个RCT[7]采用简单随机分组(没说明具体方法，高风险)；②分配隐藏：3个RCT[8-10]采用密闭不透明信封(低风险)，1个RCT[7]未提及(高风险)；③实施偏倚：文献[7，8]未对参与者和实施者盲法进行具体描述、文献[9，10]参与者和实施者均非盲(高风险)；④测量偏倚：1个RCT[7]中对评估者实施了盲法(低风险)，余3个RCT[8-10]未提及(高风险)；⑤失访偏倚：1个RCT[7]无数据缺失(低风险)，文献[9，10]统计分析采用了意向性治疗分析法(低风险)，文献[8]虽然缺失数据的数目相对较小、在两组中相当，且组间缺失原因类似，基于文献[8]没有行样本量计算的考虑，仍为高风险；⑥发表偏倚：4篇RCT没有在试验前注册，选择性发表不确定；⑦其他偏倚：2个RCT[9-10]无明显其他偏倚来源，1个RCT[7]纳入对象为孕周≥37周的孕妇但无出生胎龄≥40周新生儿报道，另1个RCT[8]为妊娠36周时招募但只对38周的孕妇进行了试验。总体文献质量为中等。

图1 文献筛选流程图

注 ①NRDS发生率；②新生儿病死率；③新生儿暂时性呼吸增快发生率；④新生儿呼吸困难发生率；⑤因呼吸困难入住NICU率；⑥新生儿败血症发生率；⑦产妇感染率

2.3 Meta分析结果

2.3.1 新生儿RDS发生率 图2显示，4篇RCT[7-10]描述了新生儿RDS发生情况，试验组和对照组新生儿RDS发生率分别为0.77%(15/1 947)和1.7%(33/1 946)，异质性检验I2=0%、P=0.45，以固定效应模型合并，两组差异有统计学意义(OR=0.45，95%CI：0.24～0.83，P=0.01)。

2.3.2 新生儿病死率 图3所示，2篇RCT[8-9]报道了新生儿病死率，试验组和对照组新生儿病死率分别为0.15%(2/1 252)和0.24%(3/1 1247)，异质性检验I2=0%、P=0.71，采用固定效应模型合并，试验组新生儿病死率与对照组比较，差异无统计学意义(OR=0.66，95%CI：0.11～3.97，P=0.65)。

图2 两组新生儿RDS发生率的比较

图3 两组新生儿病死率的比较

2.3.3 次要结局指标 文献[7-10]描述了TTN发生情况和新生儿因呼吸困难入住NICU情况，以固定效应模型合并，两组差异均有统计学意义(OR=0.41，95%CI：0.29～0.59；OR=0.42，95%CI：0.29～0.63)。文献[7,10]描述了新生儿呼吸困难发生情况，以固定效应模型合并，两组差异有统计学意义(OR=0.34，95%CI：0.22～0.53)。文献[9]描述了新生败血症发生情况和产妇感染率，两组差异均无统计学意义。

2篇文献描述了治疗组母亲的不良反应。文献[9]报告了3例注射部位压痛(0.47%，3/636)；文献[10]报告，注射部位压痛、入睡困难、恶心各1例(0.21%，1/467)，面部潮红5例(1.07%，5/467)。

3 讨论

2007年前后WHO对9个亚洲国家的剖宫产情况进行统计，总体剖宫产率为27.3%，我国高达46.2%，位居第一[11]。2014年侯磊等[12]对国内14个省份39家医院(包括20家三级医院及19家二级医院)调查显示剖宫产率为54.5%，个别医院高达81.6%[12]。社会因素已成为我国剖宫产的首位原因[12-13]，可见我国剖宫产中有相当大的比例为择期剖宫产[14]，而择期剖宫产产前使用GC能否改善母儿预后尚无统一定论。本文共纳入4篇英文RCT，文献整体质量中等。

本文Meta分析结果表明：足月单胎选择性剖宫产产前使用GC治疗组与未使用GC组比较能有效降低新生儿RDS、TTN、新生儿呼吸困难及因呼吸困难入住NICU发生率，差异有统计学意义，且不增加新生儿死亡、新生儿败血症及产妇感染风险。与早产产前使用激素的有关系统综述的结论基本一致[15]，Saccone等[16]纳入了3个RCT共2 498例新生儿的Meta分析也表明，产前给予GC治疗明显降低≥37周选择性剖宫产儿RDS(OR=0.40，95%CI：0.27～0.59)风险。

值得一提的是，除非有明确的医学指征，否则择期剖宫产不应在39周前进行[3,17]。纳入研究报道的仅发生于GC组母亲的不良反应发生率很低，两组间新生儿病死率、败血症发生率无明显差异，可见其安全性良好。理论上GC对足月儿的不良反应较早产儿低，有早产风险的孕妇产前使用1个疗程的GC治疗以降低新生儿RDS发生率已成为各国共识[3-4,18]，结合本研究结果，足月妊娠孕妇产前可以考虑使用1个疗程的GC以降低新生儿RDS风险。

本Meta的局限性：①纳入RCT数量较少，研究质量总体中等；②纳入各研究间孕龄不一致，给药方案不统一；③纳入研究对母儿不良反应观察指标较少，随访时间短；④剖宫产的最佳时机及孕周上限未予以明确。

综上所述，基于现有临床证据，足月单胎选择性剖宫产产前可以使用1个疗程的GC以降低新生儿RDS风险，受纳入研究数量和质量的限制，上述结论仍需更多高质量研究予以明确，将来的研究应注重于观察产前GC治疗对母儿的潜在风险及探讨剖宫产的最佳孕周。

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