标准化尘螨特异性皮下免疫治疗尘螨过敏性哮喘伴变应性鼻炎患儿的长期随访研究

黄 贇 刘丽娟 尹燕丹 黄剑锋 钱莉玲

过敏性哮喘和变应性鼻炎是儿童常见的慢性呼吸道疾病，其患病率逐年增加[1, 2]。而避免过敏源、药物治疗和特异性免疫治疗(SIT)是治疗呼吸系统过敏的根本方法。国内外对儿童SIT的近期疗效和安全性研究较多[3-5]，对于皮下SIT(SCIT)对哮喘伴变应性鼻炎患儿的远期疗效报道不多。本文对在复旦大学附属儿科医院(我院)接受标准化SCIT治疗的患儿行长期随访，观察停止SCIT治疗后的远期疗效。

1 方法

1.1 研究设计 本文为干预效果的长期随访的病例系列报告。对尘螨过敏性哮喘伴变应性鼻炎患儿，开始接受标准化SCIT治疗(T0)至疗程≥30个月治疗结束(T1)，在T0、T1、T2(T1后的3年)和T3(T1后的6年)，分别以哮喘症状评分(ASS)、鼻炎症状评分(RSS)、鼻炎与哮喘症状总评分(TSS)、药物评分(TMS)、症状药物总评分(SMS)、视觉模拟量表(VAS)评价和病情改善自我评价量表进行病情估计，观察长期疗效。

1.2 尘螨过敏性哮喘伴变应性鼻炎诊断标准 哮喘的诊断符合GINA方案及国内哮喘指南[6]；变应性鼻炎诊断符合儿童变应性鼻炎诊断和治疗的专家共识[7]。.

1.3 SCIT方法 进入SCIT治疗时均向患儿及其家长告知治疗过程和长期随访要求。用标准化屋尘螨变应原制剂AlutardSQ[Mites Allergens ALK (503)] D.P(丹麦ALK-Abello公司生产)行皮下脱敏治疗。注射部位为上臂远端1/3的外侧和前臂中1/3的背侧，左右上肢轮流注射。从起始阶段浓度(SQ-U·mL-1)逐渐递增(102、～103、～104、～105)，前3种浓度剂量逐渐递增(0.2 mL，～0.4 mL，～0.8 mL)每周1次，共9周；第10周开始105SQ-U·mL-1的依次为每周0.1 mL，0.2 mL，0.4 mL，0.6 mL，0.8 mL，1.0 mL；共15周进入维持阶段。达到维持剂量后，以此剂量浓度隔2周第1针，隔4周第2针，第3针以后隔(6±2)周1针，直至3年左右疗程结束。

1.4疗效观察指标 本文病情观察指标均由我院医生在哮喘专科门诊或通过电话随访评估。

1.4.1 ASS、RSS、TSS[8, 9]评估时点为晚近4周内哮喘症状和鼻炎症状。哮喘症状主要包括：气促、咳嗽、喘鸣、胸闷；鼻部症状包括：鼻痒、喷嚏、流涕、鼻塞。哮喘和鼻部症状中的每个症状分别评估：0分，无症状；1分(轻度)：没有明显的以上症状；2分(中度)：有轻微症状，患儿能忍受；3分(重度)：症状难以忍受，影响了日常活动及睡眠；最低0分，最高12分。TSS=ASS+RSS，总分最低0分，最高24分。

1.4.2 TMS 评估时点为晚近4周内相关药物使用情况评分，使用抗过敏药、支气管扩张剂(茶碱、口服β2激动剂、吸入β2激动剂、吸入抗胆碱能剂)1分；吸入、鼻喷糖皮质激素各2分；口服激素3分。

1.4.3 SMS TSS+ TMS。

1.4.4 VAS[10]患儿或其家长自我感受评估时点为晚近1个月疾病的严重程度，将严重度量化为0～10分，无症状0分，症状最重10分。

1.4.5 病情改善自我评价 患儿或其家长自我感受评估时点为晚近1个月哮喘改善情况和(或)鼻炎改善情况，分别以明显改善、稍微改善、无变化、恶化作为自我判断标准，明显改善率=明显改善例数/总例数×100%。

1.5 统计学方法 采用Epidata软件录入数据。计量资料符合正态性分布的采用均数±标准差表示，非正态性分布的采用中位数M(P25～P75)表示。计数资料采用例数(百分比率)来表示。计量资料符合正态性分布并且方差齐性的两组资料采用两个独立样本的t检验分析；不符合正态性分布或方差不齐的采用非参数检验的Mann-Whitney U检验。采用SPSS 24.0的统计学软件，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 2006年4月至2011年6月在我院哮喘专科门诊诊断为尘螨过敏性哮喘伴变应性鼻炎患儿、且接受标准化SCIT治疗≥30个月，T1时点56例，男41例，女15例，平均年龄7.1(5～12)岁。均回顾性收集到了T0时点病情评估指标ASS、RSS、TSS和VAS，并计算TSS和SMS。随访至T2时点有51例(男38例)、T3时点有45例(男33例)采集到了本文全部病情评估指标。

2.2 SCIT治疗前后疗效比较 表1显示，除ASS中的T3vsT2、RSS中的T2vsT1、TMS中的T3vsT2和T2vsT1差异无统计学意义外，余前后相临时点不同病情评估指标差异均有统计学意义，特别是反映病情评估的2个组合指标(TSS和SMS)前后相临时点差异均有统计学意义。T1时点不同病情评估指标均较T0时点差异均有统计学意义。

病情改善自我评价量表中，变应性鼻炎与哮喘患儿T1时点[18.5%(10/54)vs75.0%(42/56),χ2=35.2,P=0.01]、T2时点[31.2%(15/48)vs84.0%(42/50),χ2=28.0，P=0.01]、 T3时点[39.5%(17/43)vs80.0%(36/45),χ2=15.0,P=0.01]比较差异均有统计学意义，病情改善自我评价量表病情评估变应性鼻炎明显差于哮喘。

表1 患儿各随访指标治疗前后比较

注 ASS：哮喘症状评分；RSS：鼻炎症状评分；TSS：鼻炎与哮喘症状总评分；TMS：药物评分；SMS：症状药物总评分；VAS：视觉模拟量表

2.3 男女患儿SCIT治疗比较 T0时点男性患儿年龄6.3(5.4～8.8)岁，女性患儿年龄5.9(5.5～7.4)岁，差异无统计学意义(Z=-0.73，P=0.46)。表2显示男女患儿各时间点组间比较结果，不同性别T0、T1和T2时点，ASS、RSS、TSS、TMS、SMS和VAS差异均无统计学意义(P均>0.05)。T3时点女性患儿的RSS、TSS、SMS明显低于男性患儿，差异有统计学意义(P<0.05)。需要说明的是，2个组合指标(TSS、SMS)女性患儿均低于男性患儿。

表2 男女患儿各项指标在T0、T1、T2、T3时点的比较

注 ASS：哮喘症状评分；RSS：鼻炎症状评分；TSS：鼻炎与哮喘症状总评分；TMS：药物评分；SMS：症状药物总评分；VAS：视觉模拟量表

2.4 男女患儿不同时点病情自我评估改善量表比较 表3显示，各时间点男女性别比较，变应性鼻炎和哮喘的明显好转率差异均无统计学意义(P>0.05)。

表3 不同性别哮喘和变应性鼻炎患儿病情改善自我评价明显改善的比较[n(%)]

注 采用Fisher精确概率检验

2.5 哮喘和变应性鼻炎患儿不同时点病情自我评估改善比较 哮喘和变应性鼻炎病情自我改善明显好转率T1时点[18.5%(10/54)vs75.0%(42/56)]，T2时点[31.2%(15/48)vs84.0%(42/50)]，T3时点[39.5%(17/43)vs80.0%(36/45)]，差异均有统计学意义(χ2=35.2、28.0和15.0)，P均<0.01。

3 讨论

国外对儿童哮喘及变应性鼻炎的研究长期SCIT疗效的研究不多，最长的是随访长达10年的草花粉的脱敏疗效研究，国内尚未见关于标准化SCIT治疗儿童哮喘的长达5年以上的长期疗效观察性研究。本文对完成标准化SCIT治疗的哮喘伴有过敏性鼻炎的患儿进行长达9年的跟踪，分析其停止治疗后的6年内是否仍存在远期的临床疗效。

本文结果发现，在脱敏结束时其临床各评估指标与治疗前相比均有明显下降，差异有统计学意义，标准化SCIT治疗对哮喘伴变应性鼻炎患儿有明显的近期疗效。停止脱敏治疗后的6年内，患儿的症状用药情况继续改善，除了TMS维持治疗结束时水平外，余各项评估指标与脱敏结束时有进一步改善，尤其是TSS和SMS在随访的各时点较前一时点有明显改善，说明在脱敏结束后6年仍能维持良好的临床疗效。TMS在一直维持治疗结束时的水平，考虑这些患儿在治疗结束时其用药已经降至很少，所以标准化SCIT治疗停止后的6年内没有进一步减少用药的余地。

国内朱亚菊[1]等对55例完成2.5～3.0年脱敏治疗的哮喘伴鼻炎患儿进行3个月至1.5年的自身对照研究，发现标准化屋尘螨变应原治疗哮喘存在良好的近期和远期疗效。国外Jacobsen等[2]对147例16～25岁草花粉过敏的过敏性鼻结膜炎患者进行长达10年的随访研究，发现在3年SIT治疗停止后，其临床疗效仍能维持7年。但此研究是针对花粉过敏的过敏性鼻结膜炎的青少年人群，与本研究的研究对象年龄、过敏源和疾病种类上有所不同。

目前临床上关于性别对脱敏治疗疗效影响的研究很少，尤其是性别对脱敏治疗长期疗效影响的研究尚未报道。国内刘永平[3]等对54例4～62岁的变应性鼻炎患者进行舌下含服粉尘螨变应原滴剂(SLIT)治疗，比较52周治疗前后的临床疗效和血清sIgG4、sIgE，男性组与女性组相比差异无统计学意义。李献清[4]等回顾性分析219例5～75岁AR患者接受SCIT治疗前及结束后3年VAS评分，发现女性SIT的长期疗效优于男性。

本文对5～12岁哮喘伴变应性鼻炎患儿进行3年左右标准化SCIT治疗，停止SCIT后6年，在随访至6年时点，女孩组RSS、TSS和SMS明显优于男孩组，差异有统计学意义。国外系统评价[5]显示，在6～11岁年龄的男孩中血清总IgE水平明显高于女孩。亚洲的一份流行病学调查[6]发现，过敏性疾病在男孩中更为常见，尤其是哮喘、鼻炎和过敏反应。男孩平时精力比较旺盛，户外运动比较多，过敏源暴露时间相对比女孩多，也是过敏性疾病的发生率男孩高于女孩的重要原因之一。本文未在男女生生活和学习方式方面做因素调查，在随访的第6年时点女性组RSS、TSS和SMS明显优于男性组，推测与男生生活方式更活泼等多方面因素有关。

本文发现，在随访的各个时点患儿及家长对病情改善的自我评价哮喘明显优于变应性鼻炎，差异有统计学意义。虽然变应性鼻炎与哮喘属于同一气道的疾病，在发病机制和病理学方面很相似[7]，但是在临床的诊疗中通常将2个疾病分为五官科医生和呼吸科医生分别诊疗，本文入组患儿均是哮喘专科门诊患儿，可能家长本身对鼻炎的重视程度没有对哮喘高，导致了哮喘的病情改善自我评估要优于变应性鼻炎。提示呼吸专科医生在诊疗时对变应性鼻炎患儿及家长的宣教尤为必要。

参考文献

[1] 朱亚菊, 董晓艳, 房定珠, 等. 标准化尘螨变应原治疗支气管哮喘及变应性鼻炎患儿随访分析. 实用儿科临床杂志, 2011, 26(9): 674-676

[2] Jacobsen L, Niggemann B, Dreborg S, et al. Specific immunotherapy has long-term preventive effect of seasonal and perennial asthma: 10-year follow-up on the PAT study. Allergy, 2007, 62(8): 943-948

[3] 刘永平, 曾丽萍, 陶爱林, 等. 舌下含服粉尘螨变应原滴剂对变应性鼻炎患者血清中sIgE、sIgG4的影响及临床疗效观察. 广东医学, 2017, 38(11): 1737-1739

[4] 李献清, 邱前辉, 韩虹, 等. 影响变应性鼻炎特异性免疫治疗长期疗效的相关因素分析. 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2015(03): 215-218

[5] Pinart M, Keller T, Reich A, et al. Sex-Related Allergic Rhinitis Prevalence Switch from Childhood to Adulthood: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int Arch Allergy Immunol, 2017, 172(4): 224-235

[6] Yao T C, Ou L S, Yeh K W, et al. Associations of age, gender, and BMI with prevalence of allergic diseases in children: PATCH study. J Asthma, 2011, 48(5): 503-510

[7] Pawankar R, Bunnag C, Khaltaev N, et al. Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma in Asia Pacific and the ARIA Update 2008. World Allergy Organ J, 2012, 5(Suppl 3): S212-S217