伊伐布雷定联合小剂量β受体阻断剂治疗慢性心力衰竭的疗效观察Δ

张文颖，谢 立，刘晓蓉

(1.深圳市孙逸仙心血管医院药剂科，广东 深圳 518000； 2.深圳市孙逸仙心血管医院内科，广东 深圳 518000)

伊伐布雷定是治疗心力衰竭的新药，其通过特异性抑制引起心脏舒张的窦房结的If电流来发挥降低心率的作用。根据临床试验研究结果，国内外指南及药品说明书均推荐：伊伐布雷定的启用时机为已接受标准β受体阻断剂治疗，即β受体阻断剂已使用至靶剂量或最大耐受剂量。但是，近期已经有部分研究[1-2]和Meta分析[3-4]结果表明，慢性心力衰竭患者的临床结局与β受体阻断剂的剂量不相关，提示在药物治疗中应致力于早期更好地控制心率，而不是严格将β受体阻断剂滴定至目标剂量。本研究探讨了伊伐布雷定联合小剂量β受体阻断剂与其联合靶剂量或最大耐受剂量β受体阻断剂分别治疗慢性心力衰竭的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2015年10月—2017年10月深圳市孙逸仙心血管医院收治的慢性心力衰竭患者66例。纳入标准：符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[5]中慢性心力衰竭诊断标准；纽约心脏协会(the New York heart association，NYHA)心功能分级 Ⅱ—Ⅳ级；静息心率≥70次/min；窦性心率；左心室射血分数(LVEF)≤40%。排除标准：心源性休克者；血流动力学不稳定者；肝肾功能异常者；长QT间期综合征、病态窦房结综合征、窦房阻滞和Ⅱ—Ⅲ度房室传导阻滞者；近期发生心肌梗死或血管重建术病史者。以随机数字表法分为观察组和对照组，每组33例。对照组患者中，男性18例，女性15例；平均年龄(57.35±15.68)岁；平均收缩压(108.179±22.68) mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，平均舒张压(70.24±12.39) mm Hg；NYHA分级：Ⅱ级5例，Ⅲ级15例，Ⅳ级13例；平均LVEF(33.45±5.28)%；合并高血压病21例，糖尿病14例，高脂血症17例，肾功能异常12例，肝功能异常9例，贫血6例；联合用药：螺内酯28例，地高辛15例，血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管紧张素 Ⅱ 受体阻断剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)24例，泮利尿剂31例，阿司匹林15例，他汀类药物21例。观察组患者中，男性17例，女性16例；平均年龄(59.05±17.04)岁；平均收缩压(107.55±25.37) mm Hg，平均舒张压(69.88±15.41) mm Hg；NYHA分级：Ⅱ级4例，Ⅲ级17例，Ⅳ级12例；平均LVEF(31.78±6.32)%；合并高血压病23例，糖尿病16例，高脂血症19例，肾功能异常11例，肝功能异常10例，贫血9例；联合用药：螺内酯26例，地高辛11例，ACEI/ARB 27例，泮利尿剂29例，阿司匹林16例，他汀类药物23例。两组患者基线资料的均衡性较高，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。

1.2 方法

两组患者均给予心力衰竭标准治疗方案，包括ACEI/ARB、利尿剂及螺内酯等。对照组患者在β受体阻断剂已用至靶剂量或最大耐受剂量时口服伊伐布雷定片(规格：5 mg/片)，起始剂量为5 mg，1日2次，持续监测心率至少72 h；如心率下降<20%，增加剂量至7.5 mg，1日2次；如心率<60 次/min，减量至2.5 mg，1日2次，否则维持原剂量。β受体阻断剂靶剂量的确立根据2012年欧洲心脏病协会心力衰竭指南推荐的靶剂量[6]：比索洛尔片日剂量10 mg，口服；美托洛尔普通片日剂量200 mg(缓释片日剂量190 mg)，口服。观察组患者给予小剂量β受体阻断剂，即美托洛尔片缓释片1日47.5 mg，美托洛尔片1日50 mg或比索洛尔片1日5 mg；伊伐布雷定片(规格同上)用法、用量同对照组。两组患者在给予伊伐布雷定治疗后均连续治疗7 d。

1.3 观察指标

于治疗前后观察两组患者血压、心率、N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平及不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后各项指标水平比较

治疗前，两组患者收缩压、舒张压、心率及NT-proBNP水平的差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者心率、NT-proBNP水平较治疗前明显下降，差异均有统计学意义(P<0.05)，但两组的差异无统计学意义(P>0.05)；见表1。

表1 两组患者治疗前后各项指标水平比较Tab 1 Comparison of different indicators between two groups before and after treatment(±s)

2.2 两组患者不良反应发生情况比较

两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)，见表2;且不良反应症状均较轻微，不需停药处理。

表2 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 2 Comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups [cases(%)]

3 讨论

目前已公认慢性心力衰竭患者使用β受体阻断剂与预后的相关性很强，但很少有研究考察β受体阻断剂剂量与预后的关系，仅有少量的研究提及[7]。一些早期临床研究[8-11]的试验设计均在给予慢性心力衰竭患者大剂量β受体阻断剂的前提下考察患者临床结局。而国内外心力衰竭指南及药品说明书中指出的“β受体阻断剂应滴定至靶目标剂量或最大耐受剂量”也是根据上述早期临床试验得出的。伊伐布雷定于2015年4月在我国上市，目前仍未广泛用于慢性心力衰竭患者[11]。国外研究者曾根据入组患者服用β受体阻断剂剂量分为靶剂量组、中等剂量组及小剂量组，分别考察伊伐布雷定的临床疗效，结果表明，β受体阻断剂剂量对主要终点事件影响的差异无统计学意义[12]。Zugck等[13]在联合用药研究方面重点考察了β受体阻断剂的剂量，结果发现，在低、中及高心率组(≤75次/min、75～84次/min及≥85次/min)中，患者基线β受体阻断剂的使用剂量无明显差别，且在研究进行过程中，并未进一步增加β受体阻断剂剂量，若干月后甚至有减量的趋势。故β受体阻断剂剂量仍存在优化空间，且伊伐布雷定的临床疗效也可能有改善的空间。一些小型研究结果表明，慢

性心力衰竭患者服用β受体阻断剂的治疗目标不应严格集中于滴定至靶目标剂量[2-4]，提示通过不同类型降低心率药物的早期联合治疗，更好地控制心率，可能给慢性心力衰竭患者带来更好的临床疗效。一项Meta分析(包含了23个β受体阻断剂临床研究)结果表明，β受体阻断剂的剂量、基线心率和心率下降幅度等因素中，心率下降幅度与患者临床结局受益关联最大，而非β受体阻断剂剂量[4]。因此，根据上述研究结果，在考察伊伐布雷定对慢性心力衰竭患者临床疗效的影响时，β受体阻断剂未使用至靶剂量或最大耐受剂量，伊伐布雷定仍然在一定程度上改善了患者临床结局，是本研究的立题依据。慢性心力衰竭患者应用β受体阻断剂治疗过程中可能出现慢性心力衰竭加重、急性心力衰竭或低血压等不良反应，故增加β受体阻断剂剂量时应十分谨慎，通常增加1个剂量幅度至少需要1周左右时间，滴定到靶剂量或者最大耐受剂量常需要更长的时间。由于医保、经济等原因限制，患者住院过程中，临床医师很可能没有足够的时间滴定β受体阻断剂至靶剂量或最大耐受剂量。

本研究结果显示，治疗后，两组患者心率、NT-proBNP水平较治疗前明显下降，差异均有统计学意义(P<0.05)，但两组的差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。

综上所述，伊伐布雷定联合小剂量β受体阻断剂治疗慢性心力衰竭的疗效显著。故慢性心力衰竭患者的治疗目标更应致力于早期控制心率而非必须将β受体阻断剂滴定到靶剂量或最大耐受剂量，应建立降低心率药物早期联合治疗，使患者心率达到“靶目标心率”的药物优化治疗策略，创建更加符合我国临床实际的伊伐布雷定使用新时机。

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