临床药师对心功能不全合并地高辛中毒患者的药学监护

刘秀梅，贺含珍，张 一，刘 平

(1.郑州人民医院临床药学科，河南 郑州 450003； 2.河南农业职业学院心理健康中心，河南 郑州 450000)

地高辛为洋地黄类强心药，是临床上常用的心脏正性肌力药，多用于治疗各种心功能不全，尤其是慢性充血性心力衰竭和快速室上性心律失常[1]。但其治疗窗窄，药动学、药效学的个体差异较大，不良反应发生率较高。现分析1例心功能不全合并地高辛中毒患者的病例资料，探讨临床药师的作用，报告如下。

1 病例资料

某72岁男性患者，体质量55 kg，因“发作性心前区不适4年余，纳差1周”于2017年2月21日就诊于郑州人民医院(以下简称“我院”)。患者于2012年被诊断为“糖尿病”，口服格列齐特缓释片1次30 mg，1日1次；阿卡波糖片1次50 mg，1日3次；二甲双胍肠溶胶囊1次50 mg，1日3次。2012年发现“慢性乙型肝炎”，未予治疗。2013年被诊断为“急性心肌梗死，三支病变”，于右冠状动脉远段病变处植入Partner 3.0 mm×21 mm支架1枚。现服用阿司匹林肠溶片100 mg，1日1次；瑞舒伐他汀钙片10 mg，每晚给药1次；曲美他嗪片20 mg，1日3次；培垛普利叔丁胺片4 mg，1日1次。后多次因“胸闷、气喘”住院治疗，2016年7、9月因“心功能不全”入院2次，经治疗好转，出院后规律服用地高辛片0.125 mg，1日1次；硝酸异山梨酯片5 mg，1日3次；呋塞米片20 mg，1日1次；螺内酯片20 mg，1日1次。1周前患者无明显诱因出现纳差，进食量较前减少约1/3，伴呃逆、恶心呕吐，呕吐物为胃内容物，无胸痛、胸闷及呼吸困难，无发热、腹胀、腹痛及腹泻。2017年2月17日门诊血生化检查：K+浓度5.5 mmol/L，脑利钠肽283 pg/ml；尿素10.10 mmol/L，肌酐121 μmol/L，尿酸490 μmol/L；超敏肌钙蛋白0.045 ng/ml；空腹血糖7.7 mmol/L；血红蛋白112 g/L；三酰甘油3.67 mmol/L；肝功能各指标基本正常。门诊就诊后经治疗(具体药物不详)症状持续不缓解，以“冠心病,心功能不全；纳差待查”收入我院。入院体格检查：体温36.5 ℃，脉搏77次/min，呼吸20次/min，血压(收缩压/舒张压)126/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，疼痛0分;神志清楚，精神一般，饮食、睡眠不佳，大小便正常，体力差，体质量无明显减轻；全身皮肤未见皮疹、瘀点等，全身浅表淋巴结未见肿大；双肺呼吸音粗，双肺底可闻及湿性啰音；心率77次/min，心律齐，双下肢无凹陷性水肿。血生化检查：电解质正常，脑利钠肽141.8 pg/ml；超敏肌钙蛋白0.076 ng/ml；三酰甘油2.19 mmol/L；尿素16.59 mmol/L，肌酐152 μmol/L，尿酸682 μmol/L；提示肾功能不全。肾动脉超声：双肾动脉阻力指数增高。心电图检查：窦性心律，V1-V4R波递增不良，ST-T段改变。入院诊断：冠心病，陈旧性心肌梗死，经皮冠状动脉介入治疗术后，三支病变，心功能Ⅲ级(纽约心脏病协会分级)；2型糖尿病；电解质紊乱，高钾血症；血脂异常，高三酰甘油血症；慢性乙型肝炎。

2 主要治疗经过及药学监护

患者入院前有呃逆、恶心呕吐症状，呕吐物为胃内容物，入院时恶心症状仍较明显，食量极差，精神和体力状态亦较差，入院后用药情况见表1。患者为老年男性，因心功能不全，坚持服用地高辛近7个月， 0.125 mg/d，结合肾功能检查结果，临床药师怀疑为地高辛中毒，建议检测患者体内的地高辛血药浓度，临床医师采纳建议。2月22日早晨，地高辛检测浓度为2.72 ng/ml(地高辛的中毒浓度为2.0 ng/ml[2])， 提示地高辛中毒，临床药师建议停用地高辛，密切观察患者的恶心呕吐症状及食欲食量，待症状及肾功能改善后再决定是否继续使用地高辛。停用地高辛后第2日，患者神志清，精神一般，仍诉纳差，恶心呕吐较前减轻，睡眠一般。体格检查：双肺呼吸音粗，双肺底可闻及湿性啰音；叩诊心脏相对浊音界向左下明显扩大；心率74次/min，心律齐。2次肾功能检查提示存在肾功能不全，查阅病史(2016年9月10日，患者肾功能检查：尿素6.41 mmol/L，肌酐82 μmol/L，尿酸351 μmol/L)，临床药师分析患者用药情况发现未应用明显影响肾功能的药物，与患者家属沟通后了解到患者入院前15 d停用抗糖尿病药，并自行服用糖毒清胶囊(规格：450 mg)1日2次，1次3粒(由于该药的成分不明，不能排除其中有影响肾功能的药物成分)。临床药师对患者进行用药教育，嘱其按医嘱服药，不可擅自调整治疗药物，尤其不能用保健品代替药物；嘱低盐低脂糖尿病饮食，交代饮食注意事项。停用地高辛后第3日，患者恶心呕吐好转,精神状态好转；停药后第4日，神志清，精神一般，仍诉纳差，恶心呕吐较前减轻，睡眠一般，大小便未见明显异常；停药后第5日,食量明显增加，恶心呕吐症状消失，心率80次/min,电解质水平正常，尿素7.15 mmol/L，肌酐105 μmol/L，尿酸468 μmol/L，提示经过水化及护肾药物治疗，患者肾功能好转，于2017年3月1 日出院。

表1 患者住院期间用药情况Tab 1 Medication during patient’s hospitalization

3 讨论

3.1 造成地高辛中毒的可能因素及药学监护

调查结果显示，患者年龄、性别，地高辛的血药浓度、剂量，心功能、肾功能、血钾水平及血镁水平与地高辛中毒的发病率具有相关性，其中肾损害和低血钾是影响地高辛剂量和毒性的2个最重要因素[3-6]。本案例中，患者在治疗心功能不全过程中出现了呃逆、恶心呕吐症状，医师往往倾向于以基础疾病解释这些症状，而临床药师从患者服用地高辛、联合用药及肾功能方面考虑为可能是地高辛引发的不良反应，故进行针对性的治疗和药学监护。

3.1.1 年龄：高龄是地高辛中毒的高危因素，随着患者年龄的增长，地高辛的血药浓度呈升高趋势。老年患者肾排泄功能下降，易导致地高辛在体内蓄积，血药浓度升高；地高辛被吸收后，约50%会与骨骼肌结合，而老年人的骨骼肌明显减少，组织中Na+-K+-ATP酶减少，对地高辛的敏感性增强[7]，易发生中毒反应。因此，老年患者，尤其是>70岁者应慎用地高辛，根据临床症状和血药浓度变化及时调整药物剂量。本调查中，该患者高龄(72岁)，可能增加了地高辛中毒的风险。

3.1.2 药物剂量：由于洋地黄的治疗量约为中毒量的60%[8]，易出现中毒，且服用剂量越大，服用时间越长，因蓄积过多而中毒的风险越高。因此，临床药师建议，对于老年人，尤其是体型瘦小、肾功能降低者需低剂量给药；同时尽量减少应用静脉用洋地黄制剂的同时口服地高辛。

3.1.3 心功能：心功能异常会显著影响地高辛血药浓度。该患者心功能 Ⅲ 级，心脏泵血不足，自主神经系统和肾素-血管紧张素系统被激活，使血中去甲肾上腺素水平升高，肾血流量和外周血流量减少，地高辛表观分布容积减小，血中浓度不断蓄积而升高。研究结果显示，心功能不全患者的心肌细胞供血、供氧不足，自律性增强，导致对洋地黄的敏感性增强[9-11]。

3.1.4 肾功能：地高辛约85%以原形药由肾脏排出，肾功能正常时，其半衰期为36 h；肾功能受损时，地高辛排泄明显受阻，其半衰期可达87～110 h[12]。地高辛血清浓度与肌酐清除率成负相关，随着肌酐清除率降低，地高辛血清浓度明显升高。肾功能不全时，分布容积减少，地高辛中毒的潜在危险增加[13]。本案例中，患者慢性肾功能不全，故临床药师建议定期评估肾功能，根据肾功能调整地高辛的用量。

3.1.5 联合用药：研究结果显示，多种药物可干扰地高辛的药动学过程。本案例中，患者在应用地高辛的同时，联合应用螺内酯片和呋塞米片。螺内酯可使地高辛的血药浓度上升25.7%；其代谢产物7α-甲硫基螺内醋等可与地高辛抗体产生交叉反应，使地高辛测定结果升高[14]；能抑制肾小管对地高辛的分泌，减少地高辛的肾脏消除，可使地高辛血药浓度增加2～3倍。呋塞米能抑制肾小管对地高辛的排泄，使其半衰期延长至86 h，多次给药时易导致血药浓度明显升高[15]。呋塞米、托拉塞米及氢氯噻嗪等排钾利尿剂与地高辛联合应用，易导致低钾血症。低钾状态下，地高辛的心肌摄取量增加，机体对其的敏感性增强[16]，从而增加不良反应发生概率。临床药师建议，联合应用螺内酯及呋塞米时，应密切关注患者血药浓度，定期监测血钾水平，以免增加地高辛中毒的风险。

3.2 出院用药教育

患者出院时，临床药师进行用药宣教：(1)出院后若再次使用地高辛，应延长给药时间或减量服用。根据该患者目前的肾功能，建议口服地高辛0.125 mg (半片)，每隔1 d给药1次，地高辛维持量≤0.125 mg/d。(2)应在早晨相对固定的时间服用该药，如果发生漏服，漏服时间>24 h，则不必补服，也不可在下次服药时加倍剂量服用，以免引起药物中毒。(3)总结该次地高辛中毒事件的经验教训，告知患者如何识别地高辛中毒反应。即服用地高辛后，如有消化道症状(如恶心呕吐)、神经系统反应(如精神抑郁或错乱)及视觉改变(如黄视、绿视) 等情况，立即来院就诊。(4)定期复查生命体征、肾功能、心电图、血钾水平及地高辛血药浓度等，避免高钙、低镁及低钾等因素降低机体对地高辛的耐受性，引发中毒。

综上所述，地高辛治疗窗窄且存在明显个体差异，血清浓度影响因素复杂，临床药师建议采用小剂量给药方案，并监测地高辛血清浓度，结合患者生理病理因素、联合用药情况及临床症状调整给药方案，实现个体化给药；用药期间加强对患者的监护，降低用药风险，保证了用药安全，患者好转出院；临床药师加强了对患者的用药宣教，嘱患者定期监测肾功能和电解质水平，一旦发生中毒，立即停药，根据血药浓度结果调整药物治疗方案，保证了合理用药。

[1]中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014[J].中华心血管病杂志，2014，42(2)：98-122.

[2]卫生部合理用药专家委员会.中国医师药师临床用药指南[M].2版.重庆：重庆出版社，2009:504.

[3]颜秋兰，李华良，易琳馨，等.老年人地高辛中毒的危险因素分析[J].中国处方药,2015,13(7):18-19.

[4]高磊，肖建强，何国平.78例地高辛中毒的临床特点及相关因素分析[J].中国药业，2017，26(10):66-69.

[5]李倩，王雪明，西娜. 我院101 例地高辛中毒临床相关因素分析[J].中国药房，2015，26(2)：201-212.

[6]Sweetman SC.马丁代尔药物大典[M].原著37版.李大魁，金有豫，汤光，等译.北京：化学工业出版社，2014:1215-1219.

[7]赵文艳. 地高辛血药浓度监测分析[J].江苏医药,2006,32(4)：381.

[8]罗玉鸿，黄好武.使地高辛毒性增加的不合理药物配伍应用分析[J].中国实用医药，2008，3(7):36-38.

[9]裴斐,李红岩. 1例地高辛中毒老年患者的药学监护[J]．中国药物应用与监测,2011,8(6):353-355．

[10] 朱翠平,刘俊.355 例次地高辛血清浓度监测结果及影响因素分析[J].药物与临床研究，2014，22(2):171-173．

[11] 付晓秀,胡爱君,刘腾,等.地高辛中毒患者的药学监护[J].中国药业，2013，22(18):68-70.

[12] 陈灏珠.实用内科学[M].12 版.北京：人民卫生出版社，2006：161.

[13] 陈燕，林阳，王育琴.地高辛血清浓度临床相关因素研究[J].中国药房，2010,21(26):2432-2435．

[14] 乔华，贾兴平，刘继保.地高辛尿药浓度与血药浓度关系探讨[J].内蒙古中医药，2009，28(15):67.

[15] 王建宇，邹前芽，张斓.地高辛药物浓度检测结果分析[J].临床合理用药杂志，2009，2(8):56.

[16] 丰艳梅,张怡青,王春梅.49 例地高辛中毒原因分析[J].西北药学杂志，2005，20(6)：266-267.