52例替罗非班致血小板减少症的文献分析

范小飞，张春燕

(南通大学附属医院药学部，江苏 南通 226001)

糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitors，GPI)可预防血小板聚集和血栓形成，还可作为抗血小板药用于急性冠状动脉综合征和经皮冠状动脉介入治疗。然而，GPI导致血小板减少症的发生率为0.5%～5.6%，并可能导致出血并发症。替罗非班是新型特异性低分子GPI，可竞争性抑制血小板纤维蛋白原受体，其致严重血小板减少症的发生率为0.5%～2%[1]。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索中国学术期刊全文数据库、万方数据库及PubMed数据库，以“替罗非班”和“血小板减少症”为中文检索词；以“tirofiban”和“thrombocytopenia”为英文检索词，收集2006—2016年发表的替罗非班致血小板减少症的个案报道，纳入不良反应关联性再评价结果判定为“肯定”及“很可能”的病例报道。最终入选文献49篇，其中中文35篇，英文14篇，共52例患者。文献排除标准：资料完整性及详实性较差；同一病例重复报道；同期对照临床研究或观察报告、综述。

1.2 方法

对患者性别、年龄，联合用药情况，出现血小板计数降低时间，用药前、出现血小板计数降低时和治疗后的血小板计数，血小板计数降低时的临床表现，血小板减少症的处理及转归等情况进行归纳和分析。

2 结果

2.1 患者一般资料及血小板基础水平分布

纳入患者中，男性41例，女性11例；年龄25～82岁，平均59.79岁；原患疾病以急性冠脉综合征或该病合并其他疾病为主；基础血小板计数分布见表1。

表1 血小板基础水平分布Tab 1 Distribution of patient’s baseline platelet count

2.2 联合用药情况及出现血小板计数降低时间

纳入文献中，替罗非班均有联合用药情况，如联合应用阿司匹林、氯吡格雷、肝素或低分子肝素等药物。经皮冠状动脉介入术中冠状动脉内注射及术后静脉给药22例，单独静脉给药30例。给药后出现血小板计数降低时间见表2。

表2 血小板计数降低发生时间Tab 2 Occurrence time of thrombocytopenia

2.3 血小板计数降低时的临床表现

52例患者均表现为重度血小板计数降低(血小板计数<50×109/L)，其中43例为极重度(血小板计数<20×109/L)；3例合并血红蛋白含量减少；12例无明显临床表现；40例伴有牙龈、鼻黏膜出血，穿刺点及皮肤淤血瘀斑，黑便、直肠出血和少量阴道出血；3例伴有肺泡出血[2-4]；4例发生寒战、发热等过敏反应[5-8]。

2.4 血小板减少症的处理、转归及血小板恢复时间

52例患者中，18例经停药未予特殊处理自行恢复，7例给予糖皮质激素后恢复，4例静脉滴注丙种球蛋白后恢复，9例静脉滴注血小板和(或)红细胞后恢复，4例给予糖皮质激素和丙种球蛋白后恢复，8例给予糖皮质激素和(或)糖皮质激素联合血小板后恢复，2例因肺泡出血经抢救无效死亡。患者血小板恢复时间见表3。

表3 血小板计数恢复时间Tab 3 Recovery time of thrombocytopenia

3 讨论

3.1 血小板减少症与患者性别、原患疾病的关系

52例患者中，男性41例，占78.85%，与王静等[9]关于替罗非班致重度血小板减少症的文献分析结果一致。但具体原因尚未见报道，可能与急性冠脉综合征疾病本身相关，也可能与男性体内激素与女性不同有关，还需进一步研究证实。原患疾病以急性冠脉综合征或该病合并其他疾病为主，常需要联合抗血小板药、抗凝血药如肝素等治疗，从而增加替罗非班诱导血小板减少症的风险。Ibrahim[5]等的研究结果认为，免疫相关疾病如炎症性肠病可能与血小板计数降低有关，因此，对该类患者使用替罗非班前采取预防措施可能获益。

3.2 血小板减少症的发生及恢复时间

文献分析结果显示，替罗非班致血小板计数降低多发生在用药后24 h内，恢复时间多在2～4 d内，这可能与替罗非班致血小板计数降低的发生机制有关。替罗非班属于GPI，GPI引起的血小板计数降低有5种类型[10]：(1)急性严重的血小板计数降低，多发生在首次用药12 h内；(2)急性血小板计数降低，发生在第2次用药的12 h内；(3)延迟性血小板计数降低，发生在用药5～7 d后；(4)过敏反应；(5)假性血小板计数降低。而替罗非班引起的血小板计数降低多为前4种，目前发生机制尚不明确，可能与以下2种机制有关[11]：(1)血液中存在血小板表面抗体。替罗非班能诱导血小板表面的糖蛋白受体发生结构改变，从而产生被原存在于血液中的抗体所识别的新的抗原决定簇。如果患者血液中原存在的抗体和新的抗原决定簇发生反应，则血小板会被免疫球蛋白包裹并清除。(2)血小板再分布。替罗非班与血小板表面糖蛋白受体结合后可使该受体构象改变，导致新的抗原决定簇产生，后者被肝脏识别通过肝脏摄取从而在自循环中被清除。但随着血液中替罗非班浓度降低，被肝脏摄取的血小板会被再次释放到循环中。

3.3 血小板减少症的处理

文献分析结果显示，对于轻度血小板计数降低或轻微出血的患者，可停用替罗非班，密切观察临床症状；对于重度血小板计数降低或严重出血的患者，首先停用替罗非班，必要时停用其他抗血栓药；对于极重度血小板计数降低的患者，可考虑静脉滴注血小板或红细胞，但对无明显出血而支架内再血栓或再梗死风险较高的患者不应给予血小板，血小板的给予仅适用于血小板计数<10×109/L的患者[12]，此时血小板生成素(thrombopoietin，TPO)应避免使用。有文献报道TPO致支架内血栓和脑梗死的情况[13]，这可能是因为TPO直接作用于骨髓造血干细胞，启动效果缓慢，血小板计数在4～9 d开始上升。而替罗非班诱导血小板减少症的患者具有正常的骨髓功能，当TPO开始发挥作用，替罗非班诱导的血小板减少症可能已经恢复，而TPO可促进血小板计数进一步升高，从而增加了血栓发生的风险；对于停药后血小板计数持续不恢复的患者，可给予免疫球蛋白治疗[14]，同时给予糖皮质激素冲击可抑制免疫反应，但对于有活动性消化道出血的患者应谨慎使用[15]，因为糖皮质激素可加重消化道出血现象。

综上所述，替罗非班致血小板减少症的不良反应不容忽视，给药前应充分评估患者的出血风险和药物使用的必要性。目前尚无相关指南指导使用替罗非班后监测血小板计数的间隔时间，但是临床药师应提醒医师在使用替罗非班后的2、6、12和24 h时监测血小板计数[16]；应加强患者用药教育，指导患者观察出血的早期症状，如牙龈出血、黑便及皮肤淤血瘀斑等，一旦发现，立即告知医师或药师。同时，对替罗非班有轻微过敏者也应严密监测血小板计数，血小板计数的降低可能发生在过敏之后。如果发生出血事件，临床药师应协助医师找出可能原因并提出解决方案。本研究为回顾性分析，不能排除收集文献的偏倚对文章结论的影响，且性别等因素尚需进一步研究证实。

[1]替罗非班治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病专家共识组.替罗非班在冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗的中国专家共识[J].中华内科杂志，2013，52(5)：434-439

[2]徐桂中，刘显灼，艾芬.冠状动脉介入术后并发严重血小板减少1例[J].临床心血管病杂志，2014，30(5)：459-460.

[3]Zhou X，Peng H，Yin Y，et al.Diffused alveolar hemorrhage： A rare and severe complication of tirofiban-induced thrombocytopenia[J].Int J Cardiol，2016，206：93-94.

[4]Elcioglu OC，Ozkok A，Akpnar TS，et al.Severe thrombocytopenia and alveolar hemorrhage represent two types of bleeding tendency during tirofiban treatment： case report and literature review[J].Int J Hematol，2012，96(3)：370-375.

[5]Ibrahim T，El Karak F，Araji A，et al.Tirofiban-Induced Throm-bocytopenia Occurring with Crohn’s Disease[J].Case Rep Cardiol，2016，2016：4605139.

[6]李敏锐，刘彩霞，卢瑞利，等.替罗非班致过敏并急性血小板减少1例[J].河南医学研究，2015，24(12)：61-62.

[7]刘菁晶，王志坚，林文华，等.替罗非班引起严重血小板减低1例[J].临床荟萃，2006，21(10)：747.

[8]肖丽，王欣.盐酸替罗非班致血小板减少[J].药物不良反应杂志，2006，8(4)：292-292.

[9]王静，李汭傧，崔炜.国人应用盐酸替罗非班致重度血小板减少的危险因素文献分析[J].临床荟萃，2015，30(4)：361-366.

[10] Rahman N，Jafary FH.Vanishing platelets： rapid and extr-eme tiro-fiban-induced thrombocytopenia after percut-aneous coronary interv-ention for acute myocardial infar-ction[J].Tex Heart Inst J，2010，37(1)：109-112.

[11] 李晓烨，蔡映云，吕迁洲.肝素与替罗非班导致的血小板减少的鉴别[J].上海医药，2015，36(9)：75-76.

[12] Velibey Y，Golcuk Y，Ekmekci A，et al.Tirofiban-induced acute pro-found thrombocytopenia： what is the optimal approach to treat-ment?[J].Platelets，2015，26(2)：197-198.

[13] Li Y，Xu Q，Guo X.Thromboembolic events secondary to tirofiban-induced thrombocytopenia being treated with thrombopoietin： A case report[J].Exp Ther Med，2016，12(2)：1177-1180.

[14] Clofent-Sanchez G，Harizi H，Nurden A，et al.A case of profound and prolonged tirofiban-induced thrombocytopenia and its correction by intravenous immunoglobulin G[J].J Thromb Haemost，2007，5(5)：1068-1070.

[15] Teke HÜ，Teke D.Profound thrombocytopenia related with tirofi-ban： will it be enough to only stop medicine?[J].Platelets，2013，24(4)：335-337.

[16] Dursunoglu D，Taskoylu O，Gür S，et al.Tirofiban-induced acute profound thrombocytopenia after primary angioplasty[J].Asian Car-diovasc Thorac Ann，2013，21(1)：74-76.