伊伐布雷定在心血管疾病中的应用

黄慧超，肖谦

伊伐布雷定是目前发现的第一个If电流抑制剂，通过选择性抑制窦房结组织的内向钠/钾离子电流，延长窦房结连续动作电位的间隔，从而起到控制窦性心率的作用，由于对窦房结If通道的特异性选择，因此其对心脏内传导、心肌收缩或心室复极化无作用。伊伐布雷定最早于2005年在欧洲上市，目前作为心血管疾病的治疗药物，其应用前途广泛，值得临床工作者了解和探讨。

1 伊伐布雷定在心力衰竭中的应用

在急、慢性心力衰竭患者中，伊伐布雷定对改善预后、减少终点事件均有良好的效果，而在改善心功能、稳定心率及改善呼吸等方面，与β受体阻滞剂疗效相当，且不影响肌力，不引起传导阻滞，在心力衰竭的治疗中有较好的临床应用价值。伊伐布雷定在慢性心力衰竭治疗中的主要作用是延缓病情进展、改变心力衰竭患者的预后，欧洲指南早已推荐伊伐布雷定作为心力衰竭的治疗药物。SHIFT试验[1]是一项关于伊伐布雷定与慢性心力衰竭的多中心、大型的随机双盲对照研究，研究发现，复合终点事件的风险从基线心率每增加一次心跳增加3%，每增加5次心跳增加16%，心率与心脏转归有直接关系，心率<60 次/min的患者在研究期间的主要复合终点事件较少，由此，试验中确认高心率是心力衰竭的危险因素，并证实伊伐布雷定对慢性心力衰竭的有效性。随后Böhm 等[2]发现伊伐布雷定主要改善慢性心力衰竭患者由年龄、严重程度和合并症等风险指标导致的预后。而Bouabdallaoui等[3]还发现，伊伐布雷定能有效降低左室收缩压、左室舒张末期容积，提高左室射血分数，从生理学提供伊伐布雷定改善心力衰竭预后的有力依据。

针对急性心力衰竭患者，伊伐布雷定同样表现出缓解症状、改善心功能的作用。研究发现[4]，如果在住院期间发生心动过速，并在出院前积极处理，较入院时未出现心动过速或未积极控制心率出院的患者有更好的预后。出院时，心率>80 次/min是早期病死率的重要预测因素，风险比率为1.33[5]，同样，住院期间适当降低心率被证实对长期事件的发展具有保护作用[6]，因此，在出院前有效控制心率十分重要。Sargento等[7]在研究中发现，伊伐布雷定使急性心力衰竭患者NYHA心功能分级较用药前提高，并发现这与出院时心率降低相关(P=0.033)，且在用药期间，患者Nt-ProBNP水平也有明显降低。ETIC-AHF试验[8]表明，针对左室射血分数<40%且心率>70 次/min的急性心力衰竭患者，伊伐布雷定联合β受体阻滞剂的使用，比单用β受体阻滞剂，更能提高左室射血分数、降低利钠肽水平。Othman等[9]将40例急性心力衰竭患者分为2组，分别在心力衰竭标准治疗方案中加用β受体阻滞剂和伊伐布雷定，至观察终点，2组在步行前后心率、呼吸困难/疲劳评分、心功能等级(NYHA)及6 min步行试验中的距离等方面均有明显且程度相当的改善。在急性心力衰竭中，伊伐布雷定具有与β-受体阻滞剂相似的临床效果，因此，Lee等[10]认为，在急性心力衰竭患者血流动力学不稳定的情况下，β-受体阻滞剂的使用受到限制，伊伐布雷定通过降低心率改善心室舒张功能，是替代β受体阻滞剂的良好选择。

2 伊伐布雷定在冠心病中的应用

冠心病是由于心肌供氧和心肌耗氧不匹配导致的心肌缺血反复发作的心脏血管性疾病。冠心病的治疗目的在于延缓死亡，防止急性心肌梗死和心力衰竭，最小化或消除缺血症状，恢复或保持体力活动和生活质量。研究表明，伊伐布雷定在冠心病患者的治疗中，能起到减缓心绞痛症状、减少发作频率、改善心功能的作用。Hohneck等[11]在针对稳定性心绞痛患者的交叉试验中发现，使用伊伐布雷定的患者心脏磁共振显示主动脉扩张，伊伐布雷定使用6个月后主动脉扩张率增加33.3%(P<0.01)。同时有研究者认为，伊伐布雷定可改善心脏血管内皮功能[12]，从而改善心血管疾病的远期预后。另外，Werdan等[13]在一项关于伊伐布雷定的多中心临床试验发现，在冠心病患者使用美托洛尔的基础上，加用伊伐布雷定，至观察终点，患者每周心绞痛发作频率减少，硝酸盐消耗量减低，心功能和生活质量也得到改善，尤其对基线心率≥70 次/min的患者效果更明显。

伊伐布雷定对急性心肌梗死患者改善症状、减少并发症及降低病死率有明显益处。Barillà等[14]观察心肌梗死PCI术后的患者，将伊伐布雷定加入到标准治疗方案中，6个月后发现，伊伐布雷定对左室舒张功能起到较好的逆转作用。Sunagawa等[15]在犬心肌缺血再灌注的研究中发现，与空白对照组相比，使用心室辅助系统的犬中，心肌耗氧量降低，心肌梗死面积减少，而心室辅助系统联合使用伊伐布雷定组的犬只，心肌耗氧量和心梗面积均进一步减小，证实伊伐布雷定在急性心肌梗死中的正面作用。另外，针对下壁心肌梗死患者，Priti等[16]分别使用伊伐布雷定和美托洛尔，发现心率下降、复发性心绞痛、再入院和快速心律失常等终点无显著性差异，但研究中使用美托洛尔出现房室传导阻滞的患者更多，基于下壁心肌梗死易出现心脏传导阻滞的特点，这类患者选择伊伐布雷定可能较β-受体阻滞剂更安全。

3 伊伐布雷定在心肌病中的应用

研究发现，伊伐布雷定在心力衰竭的治疗中可改善心肌细胞基质[17]，对心肌病引起的心力衰竭效果良好[18]，由此联想到伊伐布雷定可能对心肌病亦有影响。李岳春[19]对心肌炎的小鼠与正常小鼠进行观察对比，发现心肌炎小鼠的心肌组织中肿瘤坏死因子-α、白介素等炎性因子及胶原蛋白水平均有上调,而使用伊伐布雷定的心肌炎小鼠上述心肌组织炎性因子则下调，且减少了细胞凋亡过程中最主要的终末剪切酶Caspase-3，因此，认为伊伐布雷定能调控心肌细胞的凋亡、改善病毒性心肌炎小鼠心功能，逆转心室重构。一项关于糖尿病性心肌病的研究[20]亦得出相似的结论，伊伐布雷定不影响血糖水平，但能降低肿瘤坏死因子-α、白介素等炎性因子的表达，减少糖尿病小鼠心肌细胞凋亡和胶原沉积。这两项[19-20]研究表明，伊伐布雷定在心肌病中能逆转心肌纤维化进程，改善心脏组织学结构，对动物实验中的心肌病模型有益，但还需大规模的临床试验予以证实。

4 伊伐布雷定在心律失常中的应用

伊伐布雷定基于对If电流的特异性抑制，推迟下一有效电位的出现，能有效控制窦性心律，对不恰当窦性心动过速(IST)和直立性心动过速综合征(POTS)这两种特殊类型的心动过速的效果值得探讨。

IST指静息心率过度加快的反应，窦性心率>100 次/min，而无其他导致心动过速的原因，常伴有情绪相关的心悸症状。Kaczmarek等[21]发现，IST患者在予以伊伐布雷定治疗后，静息心率、平均24 h心电图心率均有显著降低，运动能力改善，症状减轻，其中，在异常固有心率患者中，伊伐布雷定的有利影响更大。一项Meta分析[22]提示，伊伐布雷定能很大程度改善IST患者的症状，甚至完全缓解。Ptaszynski等[23]研究了射频消融术后受IST影响的患者，在研究的第1个月和第2个月，进行相关指标监测，发现与基线相比，使用伊伐布雷定的患者平均静息心率及24 h动态心率均显著降低(P<0.001)，IST相关症状的发生率亦明显减少。但目前缺乏伊伐布雷定对IST疗效的长期大规模研究，亦缺乏比较伊伐布雷定和β-受体阻滞剂对IST效果的对照研究[24]。

POTS是一种与体位有明确关系的窦性心动过速，主要表现在直立位或直立倾斜的前10 min内心率较前上升30 次/min或升至120 次/min以上,不伴直立位低血压，可伴有头晕、心悸症状。相比IST而言，伊伐布雷定关于POTS治疗的报道相对较少，但依然被证实有效。一项回顾性研究[25]显示，诊断为POTS并接受伊伐布雷定治疗的患者，心悸和头晕症状均有明显改善。Nwazue等[26]在临床实验中亦发现，伊伐布雷定对IST和POTS同样具有良好的效果。因此，对这类特殊类型的心动过速，伊伐布雷定是值得推荐的选择。

综上所述，伊伐布雷定通过If电流通道为作用靶点，控制窦性心律，可有效改善心力衰竭患者的预后，对合并心动过速的慢性心力衰竭患者效果更显著，对于冠心病患者，可减少心绞痛的发作频率，减轻心绞痛程度，在心肌病中能减少心肌胶原沉积、逆转心肌纤维化，同时，对窦性心动过速有良好效果。伊伐布雷定对已使用最优方案心力衰竭仍频繁加重、反复住院治疗及β-受体阻滞剂已达到上限值或不耐受的心力衰竭、心绞痛、心律失常患者，仍是值得尝试的治疗方案。