血清甲胎蛋白和β-HCG水平联合检测在睾丸非精原细胞瘤中的诊断意义

2018-03-03李海霞李朝明巩进伟

卫生职业教育 2018年17期

李海霞，李朝明，巩进伟

（陇南市第一人民医院，甘肃陇南 746000）

瘤标的检测对于筛选或早期发现肿瘤具有重要意义。在睾丸肿瘤生物学标志物中，研究最为广泛和深入的是甲胎蛋白（AFP）、人绒毛膜促性腺激素（HCG），对于早期诊断、临床分期、危险评估、疗效评价等方面均有一定意义。

1 AFP与β-HCG

1956年，Bergstrand和Czar在人胎儿血清中发现一种胚胎专一性甲种球蛋白，即甲胎蛋白（AFP）。AFP是一种胚胎内胚层衍生相关组织细胞的同源蛋白产物，是清蛋白的同系物，主要由胎儿肝、卵黄囊、胃肠道及生殖器官组织的上皮细胞产生，为胎儿主要血清蛋白。

β-HCG是一种多肽链糖蛋白，半衰期为24～36 h，由胎盘滋养层组织分泌，现代研究认为β-HCG是由滋养层过渡型细胞和合体细胞产生的。

2 AFP与β-HCG的结构和活性

编码基因位于4号染色体q臂25区，编码产物是由591个氨基酸构成的糖蛋白，分子量为68 kpa，属于类白蛋白家族成员。哺乳动物AFP的生物学活性被认为与胚胎发育时某些物质结合有关，在啮齿类动物中，AFP能与雌二醇、胆色素、铜离子等物质结合并转运，具有防止胎儿雄性化等作用。

人绒毛膜促性腺激素（HCG）是由两个非共价键相连的肽链组成的糖蛋白激素。该家族成员还包括促黄体素、促滤泡素、促甲状腺素。HCG分子量为36 700，由α、β亚基组成，α-亚基为垂体前叶激素共有，β-HCG亚基羧基端最后的24个氨基酸片段为其特有，故临床利用其特异性检测血清中β-HCG含量。单个亚基不具有生物活性，只有形成完整化合物时才具有活性，其主要功能是刺激黄体持续分泌雌激素和黄体酮。HCG在维持妊娠、胎儿性别分化、防止母体排斥妊娠产物等方面发挥重要作用。多种肿瘤如绒毛膜癌、肺腺癌、胃癌等均表达β-HCG，且不受性激素调控。

3 AFP与β-HCG的产生机制

胚胎发育早期、细胞发育的幼稚阶段，内胚层类细胞开始合成分泌AFP并随胚胎的发育逐渐增多。妊娠12～14周，胎儿血浆AFP浓度达3 g/L，之后逐渐降低，直至分娩期的10～200 mg/L。出生后，血液中AFP浓度降低，半衰期为5 d，8～10个月时降至成人水平。AFP变化既与内胚层起源组织的分化程度有关，又与不成熟细胞数量有关。肿瘤细胞是一类发育障碍、不能最终分化成熟的异常细胞，当发育止于幼稚阶段时，AFP持续增高。由于肿瘤合体滋养层细胞会产生β-HCG，故β-HCG明显升高应怀疑睾丸绒癌或肿瘤含绒癌成分。

4 AFP与β-HCG的临床应用

AFP是诊断肝癌的常用方法和最重要的肿瘤指标，监测孕妇血清AFP有助于辅助诊断妊娠并发症及胎儿产前监测。AFP升高会引起妊娠期糖尿病、妊娠期高血压等产科并发症。异常升高的AFP与早产、胎膜早破、胎盘早剥、新生儿窒息、胎儿丢失、胎儿生长受限、染色体异常等不良妊娠结局存在相关性。部分胃肠道肿瘤患者的血清AFP会显著升高。胚胎时期的AFP由卵黄囊细胞和肝脏产生，100%的睾丸卵黄囊瘤、50%～70%的胚胎癌和畸胎瘤患者血清AFP升高；而绒癌和单纯精原细胞瘤患者血清AFP不升高。如果病理报告为精原细胞瘤，而血清AFP阳性，则表明肿瘤含有非精原细胞性生殖细胞瘤成分。

β-HCG及相关分子的含量测定在临床中应用广泛，常被用于妊娠诊断、监测妊娠过程、估计妊娠时间，辅助诊断异位妊娠、唐氏综合征及滋养层肿瘤。滋养层细胞疾病是一组来源于胎盘滋养层细胞的疾病，包括葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌。一些非滋养层恶性瘤，如睾丸癌、胚胎瘤、乳腺癌、宫颈癌、阴道癌等的血清或尿液标本中β-HCG升高，具有指导性意义。

5 AFP和β-HCG与睾丸非精原细胞瘤的关系

不同国家睾丸癌的发生率有所不同，白种人的发生率是黑种人的4倍。在欧洲，立陶宛共和国校正年龄后的发病率最低（0.9/10万），芬兰居中（2.5/10万），丹麦最高（9.2/10），欧洲每年发病率增长2%～5%。在美国，从20世纪70年代中期到90年代中期，发病率增长了52%[1-2]。睾丸恶性肿瘤占全身恶性肿瘤的1%，占男性泌尿生殖系统肿瘤的3%～9%，占男性恶性肿瘤的0.5%～1.0%，不同国家的睾丸癌发病率不同。我国睾丸癌发病率约为1/10万，东部沿海地区发病率较高，其中上海发病率最高。睾丸癌发病原因目前尚不清楚，其危险因素包括隐睾或睾丸未降、遗传因素、多乳症、睾丸女性化综合征、激素异常、损伤、感染、对侧睾丸肿瘤、不育等。睾丸癌早期缺乏典型临床表现，受社会、心理因素及诊疗水平影响，误诊率较高。根据肿瘤细胞成分将睾丸生殖细胞肿瘤分为单纯型（占60%）和混合型（占40%），前者仅含一种细胞成分，后者由多种肿瘤细胞构成，其中必须包括一种以上的非精原细胞瘤成分，故归为非精原细胞瘤。

5.1 睾丸非精原细胞瘤血清AFP与β-HCG表达水平

在恶性肿瘤治疗前的效用方面，β-HCG被用于临床实验分层和患者的确认，而这对恶性肿瘤患者的治疗上都是有用的。此外，还可以通过抑制机体抗肿瘤免疫活性促进肿瘤生长。因而，可以认为β-HCG检测对恶性肿瘤诊断、病情监测、疗效评价、随访均是极为重要的指标[3]。最近的研究发现，83%的精原细胞瘤中β-HCG表达阳性，72%的非精原细胞瘤中β-HCG表达阳性[4]。卵黄囊瘤患者的血清AFP水平均升高，70%的胚胎癌和50%的畸胎癌患者血清AFP水平升高，琼脂扩散法检测阳性率达75%。反向血凝法的灵敏度是琼脂扩散法的100～200倍，放射免疫法能检测出纳克水平的AFP，其灵敏度是琼脂扩散法的1 000倍。采用放射免疫测定法对386例睾丸生殖细胞癌患者的血清AFP和β-HCG进行连续定量测定，发现约90%有活动性肿瘤的非精原细胞癌（NSTT）患者血清β-HCG和/或AFP水平升高。淋巴腺切除前后分别测量这些标志物，可使分期错误率降至5%～14%。美国临床肿瘤学会推荐采用AFP和β-HCG联合检测的方式对男性生殖细胞肿瘤进行诊断[5，6]。王桃仙等[6]认为，利用以上两项标志物对睾丸癌患者进行分期比其他临床试验更准确。AFP检测的价值在于将其与患者临床症状和其他检查相结合诊断非精原细胞瘤、睾丸癌[7]。由于精原细胞瘤不分泌AFP，故血清AFP升高，则可排除精原细胞瘤。

5.2 疗效评估

如果治疗前血清AFP或β-HCG浓度较高，那么其浓度下降速率则可反映治疗效果。若化疗后肿瘤标志物浓度持续升高，则提示存在残留病灶，需要进一步治疗[8-9]。治疗第一周，化疗可能引起标志物浓度瞬间升高或波动[10]。若睾丸切除术后无残留病灶，β-HCG的半衰期约为1.5 d，AFP的半衰期约为5 d[11-12]。化疗期间，若β-HCG的半衰期＞3.5 d、AFP的半衰期＞7 d提示复发或预后不良[13]。肿瘤标志物半衰期由其浓度对数—时间的斜率计算得出，可利用若干时间点的肿瘤标志物浓度以及回归线斜率计算半衰期[14]。应在两个化疗周期间标志物浓度出现第一次波动之后计算半衰期，为7～56 d。标志物浓度下降缓慢见于一般状况差的患者，提示需要进行侵入性治疗[13]。从病理学角度看，血清AFP浓度可作为判断成人内胚层源性肿瘤分化程度的参照物。化疗前比较睾丸切除术前后血清肿瘤标记物水平，对准确分期、预后判断非常重要[15]。化疗期间如果AFP下降比较缓慢则预示可能出现化学耐药及预后不良[16]。β-HCG的升高程度与肿瘤大小相关，亦与患者预后显著相关。β-HCG水平越高，肿瘤恶性度越高，预后越差。40%～60%的胚胎癌因合体滋养层细胞分化导致β-HCG升高。10%～30%的精原细胞瘤含有合体滋养层细胞，使β-HCG升高，而预后不良的转移性精原细胞瘤患者中，38%的人血清β-HCG升高[17]。AFP和β-HCG在睾丸肿瘤的诊断、分期和预后判断方面发挥重要作用[18]。瑞士和挪威对睾丸转移性非精原细胞瘤化疗方案进行了一项长达8年的调查，通过癌标评价化疗效果，如果AFP 7 d内下降一半，β-HCG 3 d内下降一半就认为化疗效果良好[19]。关晓峰等[20]利用函数法分析睾丸肿瘤患者AFP与β-HCG的变化，根据公式推导预测值坐标，比较癌标实测值与预测值坐标，3例患者癌标变化与实际病程吻合。睾丸癌根治术后如癌标实测值坐标与预测值坐标吻合，提示肿瘤尚未转移，如不吻合，则提示睾丸肿瘤残留或转移。血清标记物测定对于经外科手术治疗、放疗、化疗后患者的随访有特殊价值，血清AFP、β-HCG含量测定是睾丸肿瘤治疗前后的测试指标。在排除随访过程中继发肝病或其他恶性肿瘤的前提下，治疗后如果AFP、β-HCG升至异常水平，说明肿瘤复发或转移。周爱萍等[21]对β-HCG异常的11例、同期20例β-HCG正常的睾丸精原细胞瘤患者资料进行分析发现，β-HCG异常与患者年龄、肿瘤大小、隐睾病史无关。β-HCG正常、β-HCG升高小于正常值100倍和升高大于正常值100倍患者中，肿瘤Ⅲ期的比例分别为5%、11%和100%。手术联合放疗或化疗，β-HCG正常组、β-HCG升高小于正常值100倍和升高大于正常值100倍的患者累积5年生存率分别为92%、100%和0%。提示睾丸精原细胞瘤患者β-HCG升高小于正常值100倍对预后无不良影响，但如β-HCG过高，可能预后不佳。