1例亚胺培南西司他丁钠引发药物热的诊断

宋小玲 刘小英 江媛璎 钟海利

药物热是指发热在用药期间发生，停用该药后消失，且经过仔细的体格检查和实验室检查后未发现发热的其他明显病因。目前临床上尚无特异性诊断标准，难以诊断，容易误诊。药物热的发生率各个国家报道不同，在美国，药物热占住院患者中所有药品不良反应(Adverse Drug Reaction,ADR)的3%～5%，在法国，药物热在1986年—2007年间向法国国家药物警戒数据库(FNPD)报告的所有ADR中占0.05%。药物热是严重的ADR，但患者预后良好，97%的患者完全恢复，没有相关死亡报告。药物热还与额外的医院费用、不必要的诊断程序和住院时间延长有关[1-2]。因此，药物热早期识别，对缩短住院时间，减轻患者痛苦，降低医疗费用有重要意义[3-4]。本文通过1例药物热病例，探讨药物热机制、临床特点及诊疗要点，提高临床医生和临床药师对药物热的认识。

1 病例摘要

患者，39岁，女性，身高162 cm，体质量67 kg(体质量指数25.53)。家族史、既往史、个人史等无特殊。患者因左侧腰腹部间歇性胀痛2周于2018 年7月9日入泌尿外科。诊断为肾积水(左)、肾结石(左)和输尿管畸形(左)。术前检查无异常，7月13日在全麻下行经皮肾镜肾结石Ⅰ期钬激光碎石术(左侧)+ 经皮肾镜肾盂输尿管连接部狭窄扩张术(左侧)，术前30 min予以氨苄西林舒巴坦预防感染，手术顺利，术中出血不多，未输血。术中可见左肾内大量脓性絮状物。术后留置左侧肾造瘘管、D-J管及导尿管，术毕安返病房，术后生命体征平稳，T：36.8 ℃ P：89次/分 R：20次/分 BP：124/78 mmHg，给予止血等支持治疗。术后当天18:00出现高热(39.4 ℃)、寒战，血压下降，遂给予补液、亚胺培南西司他丁钠(亚胺培南500 mg和西司他丁钠500 mg，默沙东，国药准字J20080047)抗感染、多巴胺升压等对症处理，血压维持在110/60 mmHg；白细胞1.37×109/L，嗜中性粒细胞百分比85.4%。21:30患者出现血氧饱和度下降，给予面罩给氧，考虑感染性休克，转ICU进一步治疗。复查血常规，白细胞19.3×109/L，嗜中性粒细胞百分比97.1%，降钙素原>100 ng/mL。转出诊断：感染性休克，肾积水(左)，肾结石(术后 左)，输尿管畸形(左)。

在ICU期间，采用亚胺培南西司他丁钠0.5 g(以亚胺培南计) q6h 静脉泵入抗感染，去甲肾上腺素持续静脉泵入维持血压，48 h后患者体温及血常规变化不明显，加用替考拉宁0.4 g qd静脉滴注联合抗感染。7月19日，手术后第6天，患者低热(38℃)，已停用去甲肾上腺素，白细胞计数11.72×109/L，C反应蛋白77.1 mg/L，转入普通病房继续治疗。转入普通病房后，停用替考拉宁，单用亚胺培南西司他丁钠0.5g q8h静脉滴注继续抗感染，体温逐渐恢复正常。7月24日，手术后第11天，患者突然出现高热，最高体温39.2 ℃。7月25日，术后第12天仍有高热(39℃)，重新加用替考拉宁0.4 g qd静脉滴注联合抗感染。拔除尿管，自行排尿。拔除尿管后，排尿正常，无尿频、尿急和尿痛。每日可自行下床活动。7月29日，术后第16天，患者仍有发热，最高体温39.2 ℃，白细胞计数9.6×109/L，嗜中性粒细胞比80%，降钙素原0.49 ng/mL，C反应蛋白 77.1 mm/h，心率80～90次/min，ALT 85 U/L，AST 142 U/L，血培养及尿培养均为阴性，胸腹部CT未见明显异常。临床医师邀请临床药师会诊。患者感染指标几乎正常，精神状态较好，心率无明显加快，无尿路感染症状，也未找到其他可能导致发热的原因。患者抗感染治疗好转后，又再次发热，持续发热39 ℃达6天。综合以上因素，药物热成为可疑病因。临床药师建议停用了亚胺培南西司他丁钠和替考拉宁，监测体温变化，若停药后，3 d内体温恢复正常，则很可能为药物热。临床医师采纳建议，停药后第3天，患者未出现高热，最高体温37℃，随后未再出现体温升高，于8月4日，手术后第22天出院。

2 讨论

亚胺培南西司他丁钠引起药物热的相关报道较少。亚胺培南西司他丁钠是第一个获准用于临床的碳青霉烯类抗菌药，对β-内酰胺酶稳定性强，与细菌的多种PBPs结合，阻碍细菌细胞壁黏肽的合成，使细菌细胞壁缺损，菌体膨胀而改变细胞胞质渗透压，使细胞溶解。对G+菌、G-菌及厌氧菌具有良好的抗菌效果。据报道，抗生素使细菌细胞壁释放的脂多糖可以作为外源性致热剂，导致抗生素相关的药物热[5-6]。

2.1 亚胺培南西司他丁钠致药物热的相关性分析

根据不良反应判断标准-TREND及卫生部评定法，对亚胺培南西司他丁致药物热相关性进行分析。针对本病例，患者再次出现39℃高热的原因可能与感染未控制不相关。排除感染未控制的原因：①联合抗感染后治疗无效；②患者虽然发热，但白细胞、嗜中性粒细胞百分比及降钙素原未见明显异常；③发热与心率、精神状态等临床表现不相符，患者发热至39℃，心率仍90次/min左右，心率相对过缓。患者虽然高热，但精神状态良好，可下床活动。④拔除导尿管后，仍有发热；⑤胸腹部CT不支持感染的诊断；⑥血培养及尿培养阴性。患者经亚胺培南西司他丁钠抗感染体温好转，于用药11 d又出现高热。用药与高热之间有时间相关性。单用亚胺培南西司他丁钠期间，患者已高热两天，随后加用替考拉宁联合抗感染，停用亚胺培南西司他丁钠和替考拉宁第3天，体温降至37℃，随后未再发热。因此，根据因果关系判断，7月24日患者再次出现高热很可能是亚胺培南西司他丁钠的不良反应[7]。

2.2 药物热的发生机制

药物热的机制并不明确，目前大多数权威机构将药物热机制分为5大类[8-9]：①改变体温调节。甲状腺激素(例如左旋甲状腺素)通过增加细胞代谢率并直接作用于下丘脑而导致过量的热量产生。抗胆碱能药通过限制出汗改变外周体温调节。②给药期间药物副作用引起的发热。早期纯度不高的万古霉素，由杂质引起的药物热发生率高。抗菌药物使细菌细胞壁释放的脂多糖可以作为外源性致热剂，导致抗菌药物相关的药物热。③治疗效应引起的发热。在各种实体肿瘤、淋巴瘤和白血病患者经化疗后细胞坏死和溶解而释放出各种致热性物质，导致的炎症反应也伴随着细胞因子激活，出现发热。④超敏反应；⑤特异质反应(如恶性高热，5-羟色胺综合征)。

2.3 药物热的临床表现及处理

药物热通常是高热(约39℃)，但耐受性良好[10]。药物热通常在第一次用药后10天内出现。然而，不同的药物发热的延迟是高度可变的，范围从数小时到数月不等。抗肿瘤药(中位数0.5天，平均6天)和抗菌药物(中位数6天，平均7.8天)药物热时间短，而中枢神经系统药物(中位数16天，平均18.5天)和心血管药物(中位数10天，平均44.7天)时间长[11]。药物热时，心率相对过缓，没有增加到通常伴随温度升高的程度[12]。药物热实验室检查相关的异常指标包括白细胞计数增加(伴或不伴核左移)、嗜酸性粒细胞增多、C反应蛋白升高及红细胞沉降率升高(可以是100 mm/h或更高，但更常见的是40～60 mm/h)。血清转氨酶可能增加，但通常不超过正常值的2倍。有综述研究表明，11%的药物热患者出现相对心动过缓，22%出现白细胞增多，22%出现嗜酸性粒细胞增多和18%出现皮疹患者[6,11-12]。治疗药物热的最有效方法是停用可能相关的药物，高热的患者可配合物理降温等方法，一般在停药3d内体温可恢复正常[3，13-14]。

该患者药物热的相关临床表现特点：持续发热，连续6天，整天体温维持在38.5～39℃；心率相对过缓，患者基础心率89次/分，高热时心率在80～100次/分；白细胞计数、C反应蛋白偏高；转氨酶偏高；停用亚胺培南西司他丁钠3天后，体温恢复正常，至出院未再发热。

3 结论

药物热涉及的药物种类多，发热机制复杂，临床表现多样，诊断困难。一般药物热与感染较难区分，容易造成抗菌药物使用时间延长或更换高级抗菌药物。当患者出现持续发热，排除其他疾病，没有明确感染部位时，临床医生和临床药师需考虑存在药物热可能，及时停用可疑药物。药物热早期识别，可减轻患者痛苦，降低医疗费用。