替考拉宁在重症感染患者中血药谷浓度影响因素分析

周波，简凤璧，陈强

替考拉宁(teicoplanin)又被称为太古霉素，首次发现于1975年。它是特定的游动放线菌经发酵、提取后得到的一种万古霉素族糖肽类抗生素，是一种抗生素混合物，由多个化学结构相似的化合物组成。替考拉宁作为一种新糖肽类抗生素，抗菌谱及抗菌活性与万古霉素相似，对金葡菌的作用比万古霉素更强，且不良反应更少；其主要通过阻断细菌细胞壁的肽聚糖合成而抑制和杀灭细菌，对革兰阳性菌如葡萄球菌、链球菌、肠球菌和大多厌氧性阳性菌敏感[1]；临床广泛用于治疗革兰阳性菌感染。随着医疗领域的发展，越来越多的研究学者在实践中发现替考拉宁对个体治疗差异较大，血药浓度有效达标率不高[2]。现分析替考拉宁血药浓度的影响因素，以期为临床相关用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2019年3月-2020年10月广州医科大学附属市八医院重症监护病房收治的使用替考拉宁治疗的患者50例。纳入标准：(1)年龄≥20岁；(2)经细菌室培养，患者为耐甲氧西林表皮葡萄球菌等革兰阳性菌感染；(3)使用替考拉宁进行治疗且对其进行血药浓度监测。排除标准：(1)患者肾脏进行替代治疗；(2)使用替考拉宁治疗中没有进行血药浓度监测；(3)使用替考拉宁进行治疗未超过24 h即死亡患者；(4)使用替考拉宁治疗中缺少肾功能及其他相关指标的患者。

1.2 用药方法 (1)轻、中度感染：替考拉宁负荷剂量第1剂400 mg，每天1次；维持剂量200 mg，每天1次，均采用静脉注射。(2)严重感染：负荷剂量初始3剂均采用静脉注射给药400 mg，每12小时1次；维持剂量静脉注射400 mg，每天1次。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 替考拉宁HPLC测定：参照替考拉宁说明书：有效血谷浓度≥10 mg/L。在患者第4～5次给药前约30 min进行血样采集并送检。当未达到有效浓度时，需调整给药剂量按以上方法进行再次采血送检。采用常规HPLC法进行替考拉宁血药谷浓度(Cmin)检测，一般在替考拉宁达到稳态血药浓度后，在给药前30 min进行静脉取血，并将血样置于EDTA-2Na抗凝管，离心处理，转速为3 000 r/min，时间10 min。离心后取出血浆加入适量90%乙腈水溶液使其沉淀，取上清液进样(50 μl)，HPLC仪器为Agilent 1200；色谱柱：Agilent Zorbax SB-C18(250 mm×4.6 mm，5 μm)；流动相：乙腈-0.02 mol/L NaH2PO4溶液(24∶76)，检测波长为240 nm，流速1.0 mol/L，柱温：28 ℃。替考拉宁在3.05～80.35 μg/ml具有良好的线性关系，精密度、重复性、稳定性等实验RSD均<10%，符合检测标准。

1.3.2 替考拉宁谷浓度：以体质量(kg)、年龄(岁)、血清白蛋白(g/L)、单次给药剂量(mg/d)为指标分析，选取其中15例血药谷浓度达标者为观察组，未达标者15例为对照组，分析2组之间是否存在显著性差异。

2 结 果

2.1 替考拉宁血药谷浓度分布情况 替考拉宁血药谷浓度Cmin达标情况为50例共监测替考拉宁血药谷浓度Cmin60例次，监测结果范围为3.35～20.36 μg/ml，其中谷浓度<10 μg/ml有21例次(35.00%)，谷浓度10～15 μg/ml有14例次(23.33%)，谷浓度>15 μg/ml有25例次(41.67%)，统计结果显示替考拉宁Cmin达标率为65%。见表1。

表1 50例替考拉宁血药谷浓度分布情况

2.2 替考拉宁Cmin影响因素分析 观察组(谷浓度达标组)与对照组(谷浓度未达标组)体质量(kg)、年龄(岁)、血清白蛋白(g/L)均无显著性差异(P>0.05)，2组间仅单次给药剂量(mg/d)之间存在显著性差异(P<0.05)。见表2。

表2 替考拉宁Cmin影响因素分析

3 讨 论

3.1 替考拉宁药代动力学 替考拉宁主要通过静脉、肌肉注射方式进行给药。据文献记载替考拉宁肌肉注射后生物利用度约为94%，替考拉宁与万古霉素相比具有较强的白蛋白结合率(90%～95%)，其大部分经肾脏排泄，代谢仅3%左右[3]。其半衰期很长为30～180 h，临床为了使替考拉宁能快速达到血药浓度稳态，会采取给予负荷剂量的方式[4]。据文献研究，替考拉宁的药时曲线面积(AUC0-24)与最低抑菌浓度(MIC)之比影响其治疗效果，研究学者推荐有效药时曲线面积与最低抑菌浓度之比范围为345～900[5]。由于计算药时曲线面积需采血多次，依从性不高，目前暂无统一的参考区间可参考。替考拉宁是一种水溶性的抗生素，其大部分存在于细胞外液中，替考拉宁在细胞外液中的浓度与血液中的浓度平行。因此，血液中替考拉宁的浓度可间接反映给药部位替考拉宁的浓度。由于替考拉宁具有抗生素后效应，且其抗生素后效应较长，因此血液中替考拉宁的Cmin可以反映药物暴露量是否高于细菌的最低抑菌浓度(MIC)与持续时间[1]。替考拉宁Cmin目前检测方法主要包括免疫法、微生物法及高效液相法等[6-7]。经研究显示各检测方法准确度均高，本研究采用高效液相法对替考拉宁的Cmin进行检测，以替考拉宁的Cmin为依据调整患者替考拉宁剂量，以期达到更好的治疗效果。

3.2 替考拉宁血药浓度与不良反应

3.2.1 皮肤类不良反应：皮肤及皮肤相关疾病是替考拉宁常见的不良反应之一，目前临床研究认为皮肤相关的不良反应与替考拉宁的剂量和治疗的周期有紧密联系。Hsiao等[8]研究报道，替考拉宁每天剂量400 mg，血药浓度在10～20 mg/L范围内，治疗13 d后引发过敏性紫癜，停药一周后过敏症状好转。

3.2.2 过敏综合征：过敏综合征是替考拉宁的不良反应之一。据文献记载，2018年12月江大学医学院收治了1例58岁的男性糖尿病溃疡患者，基础治疗处理后，2019年1月因局部感染、创面破裂再次住院治疗[8]。第二次入院后第3天接受了清创手术，每天2次静脉输注替考拉宁400 mg，患者出现全身发红、皮疹、反复发热>39 ℃的症状，且白细胞和血小板计数减少。一项多学科的医师将这些症状归因于替考拉宁诱导的过敏综合征。停用替考拉宁和激素后，患者体温恢复正常，白细胞计数和血小板计数逐渐恢复。

3.2.3 血液系统不良反应：据文献记载，替考拉宁会使血液指标如血小板计数、中性粒细胞、白细胞计数等减少[9-10]。当替考拉宁剂量减少或者停用后血液指标会逐渐改善，因此血液系统相关的不良反应可能与替考拉宁的剂量过大或给药周期太长有关。

3.2.4 替考拉宁血药浓度影响因素：目前医学届文献报道的关于替考拉宁Cmin的影响因素暂无统一的意见。国内文献研究报道，替考拉宁在重症患者中的Cmin达标率较低，个体差异较大，内生肌酐清除率(CCr)对替考拉宁Cmin影响较大[11]。但国内也有研究报道，CCr对替考拉宁Cmin无影响[12]。研究者分析其可能原因是由于统计样本量较小且重症患者的个体差异较大而导致，故CCr是否对替考拉宁有影响需要更多的样本及Cmin进行分析。本研究统计数据分析结果：替考拉宁单次给药剂量(mg/d)对Cmin的影响具有统计学意义(P<0.05)。据王妍等[13]文献研究报道，将患者按标准剂量、高剂量组及正常CCr、低CCr随机分成4组进行考察，结果显示不管CCr是否正常，当剂量标准时替考拉宁早阶段均不能达到目标的Cmin；当为高剂量时，CCr低则可早阶段达到目标Cmin，正常CCr可能需要再提高剂量。Wang JT等[14]研究表明，给予患者高负荷剂量给药后在第2、3天患者的替考拉宁Cmin达标率明显高于低剂量负荷组。因此，单次给药剂量(mg/d)会影响替考拉宁Cmin。

综上所述，结合重症患者的特殊病情及替考拉宁的药动学特征，根据替考拉宁浓度监测，有效调整替考拉宁的给药剂量，能一定程度提高替考拉宁的治疗效率和减少不良反应发生。