生物可吸收支架治疗冠状动脉分叉病变的临床进展

奚倩兰 龚深圳 综述 陈晓平，2 审校

(1.四川大学华西临床学院研究生院，四川 成都 610000；2.四川大学华西医院心内科，四川 成都 610000)

随着冠心病发病率的逐年升高，世界范围内经皮冠脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)病例也随之增加，其中冠状动脉分叉病变(coronary bifurcation lesions,CBL)占15%～20%[1]，但由于其存在手术难度大、边支血管易闭塞等难题，使之成为PCI的一大挑战。经皮腔内冠状动脉成形术、裸金属支架、药物洗脱支架(drug-eluting stent,DES)及生物可吸收支架(bioresorbable stents,BRS) 被认为是PCI的四次革命[2]。尽管目前很好地开展了使用较裸金属支架具有更低的支架再狭窄发生率的DES[3]治疗CBL；但由于涂层的长期存留所致的慢性炎症刺激，使支架内皮化不完全、纤维组织增生、血小板聚集等，仍存在较高的晚期支架内血栓形成风险[4-6]，在此情况下，BRS应运而生。BRS因其具备完全可降解、可吸收并恢复血管舒张、收缩功能及减少长期支架留置所致炎症反应等优点，在CBL的PCI中有着潜在的优势[6]。同时ABSORB-Ⅱ、ABSORB-Ⅲ、ABSORB-Japan及ABSORB-China 等多个临床随机研究已证实了BRS在低、中危冠心病患者中具有与DES相当的临床安全性和有效性[7-10]。鉴于此，现就BRS的生物学特性及在CBL治疗中的临床应用进展进行详细综述。

1 BRS

1.1 BRS的主要分类及临床应用

2000年，Tamai等[11]学者纳入15例冠状动脉病变患者为研究对象，成功植入BRS并随访6个月并得出 BRS在PCI中的可行性、安全性及有效性的结论。同时连续纳入2012—2013年289例患者共计302个分叉病变的GHOST-EU研究[6]中(单支架策略260例、双支架策略42例)，随访1年的靶病变失败率 (包括心脏死亡、靶血管心肌梗死以及靶病变血运重建等)为6.4%，证明了BRS在CBL中应用是可行的。现有的BRS主要包括多聚物可降解支架和金属合金可吸收支架两大类，前者以完全生物降解药物洗脱冠状动脉支架( bioresorbable vascular scaffold,BVS)为代表，后者以可吸收金属镁支架为代表。BVS是一种以左旋聚乳酸为骨架、右旋聚乳酸为涂层、依维莫司为抗增殖药物的生物可降解支架，被广泛应用于包括ABSORB系列研究在内的多项临床研究中[12-13]。

1.2 BRS的生理特点

BRS因其具备良好的径向支撑力和传感力，使其在介入术后的一段时间内，支架保持完整使动脉血管得到机械性支撑，避免PCI术后病变回缩及急性闭塞，并可借助洗脱出的药物(依维莫司等)预防冠状动脉再狭窄，而经过缓慢降解直至完全吸收后，动脉血管结构及舒缩功能完全恢复至自然状态，避免因金属支架及聚合物永久存在所致的晚期支架内血栓形成、支架局部内膜慢性炎症、金属支架断裂等潜在风险。同时BRS不引起伪像，不影响PCI后计算机断层摄影术和磁共振成像影像学随访[1]。

目前应用于临床的BRS最小直径为2.5 mm，同时基于体外台架实验研究,Ormiston等[14]提出在保证支架不破裂的情况下，直径3.0 mm的BRS最多可扩张至3.8 mm，然而目前没有任何生物体内的实验数据支持这个观点。目前认为在人体内，BRS在原直径基础上，最多可扩张0.5 mm，并且随着BRS的类型及规格的变化而有所不同，因此建议给予冠状动脉造影、血管内超声或者光学相干断层成像来评估针对病变部位选择合适尺寸的BRS。因此，对使用BRS治疗的CBL应当有选择性。Brie等[15]推荐不建议使用BRS治疗直径<2.5 mm及近端和远端主支血管(main branch,MB)内径差异>0.5 mm的CBL，因需要对近端主支进行超限度的扩张，存在支架破裂的风险。

同时，BRS较DES壁更厚、更宽、支架横剖面(crossing profile)更大[BVS(1.43 ±0.02) mm vs DES(1.14±0.01)mm,P=0.04)][14]，而支架壁的厚度也与支架植入后血栓再形成率密切相关[16-17]，因而在植入操作过程中术者应当意识到其较DES脆性更高、传送更为困难。

2 BRS治疗CBL的临床应用进展

2.1 单支架策略是BRS治疗CBL的主要策略

冠状动脉分叉是指临近或者位于血管分支开口，管腔存在≥50%狭窄，可同时或单独累计冠状动脉主支、分支的病变，可依据其累计部位分为病变累及分支的真分叉病变和病变不累及分支的非真性分叉病变，支架策略主要有在MB植入支架而分支血管行/不行球囊扩张的单支架策略及主、分支血管均植入支架的双支架策略[C挤压系列支架术(Classic crush、DK-crush、Mini-crush、Step-crush)及C裤裙系列支架术(经典及改良cullotte)、T系列支架术(经典及改良T支架术)、V系列支架术等]。大量的基于DES的临床随机试验证明必要性单支架策略因其疗效较优、手术操作简单、曝光时间短、并发症发生率低、材料和费用低等优势是目前CBL的首选手术方式[1,18]，除非病变复杂(严重真分叉病变、主要血管分叉病变等)需避免手术边支血管闭塞“丢失”时，需考虑选择性双支架策略[1]。同样，对于BRS治疗CBL术式选择亦是如此，Kawamoto等[18]研究者随访了132例在2012—2014年间采用BRS治疗CBL的患者，平均随访时间为12个月，没有患者出现支架内血栓形成，而必要性单支架组 (n=99)较双支架组 (n=23)出现较低的主要心血管不良事件发生率( 9.5% vs 11.2%，P=0.91)及较低的病变部血管再形成率(5.5% vs 11.2%，P=0.49)。但值得注意的是，使用BRS治疗CBL时需注意到与DES相比其独特的生理特性：支架大小、支架可扩张度、支架脆性及可传送性等。

2.2 BRS植入后边支闭塞及围手术期心肌梗死并发症值得关注

基于目前使用的BRS较DES更厚、更宽的生理特性，BRS植入治疗CBL后边支闭塞及围手术期心肌梗死等并发症值得关注。一项纳入5 583例患者(BRS组n=3 261 vs DES组n=2 322)、平均随访2年的荟萃分析研究发现BRS组较DES有更高的边支闭塞发生率(BRS 2.4% vs DES 0.7%，P<0.000 1)[19]，同样的 ABSORB EXTEND研究中，Muramatsu等[20]也得出了BRS比DES会带来更高的边支闭塞发生率(BRS 6.0% vs DES 4.1%，P=0.09)的结论，而与之相反的是，ABSORB-Ⅱ研究[7]得出依维莫司洗脱金属支架会带来更高的边支闭塞发生率 (BRS 5.3% vs DES 7.6%，P=0.07)，在围术期心肌梗死发生率方面(检测指标肌酸激酶大于正常值上限2倍以上)，BRS和DES没有明显统计学差异(ABSORB EXTEND 5.5% vs 3.8%，P=0.51；ABSORB-Ⅱ 5.2% vs 1.9%，P=0.14;Absorb BRS vs Xience DES)[7,20]。但Kawamoto等[21]对BRS和西罗莫司洗脱金属支架的倾向匹配研究得出BRS植入带来更高的围手术期心肌梗死发生率的结果(Absorb BRS 13.1% vs 西罗莫司洗脱金属支架 7.5%，P=0.05)。因此术者们应当认识到在BRS完全降解前，可能存在较高的边支闭塞及围手术期心肌梗死风险。

2.3 主支植入BRS后的近端优化技术和球囊对吻扩张技术

近端优化技术，即应用大直径的短非顺应性球囊(最好为球型球囊)对分叉脊以近的血管行高压后扩张以获得良好的支架扩张和贴壁情况的技术，在治疗CBL中对于确保支架在MB贴壁良好及辅助边支植入导丝的重要技术，操作过程中应逐步增加释放支架球囊的压力(在达到命名压力前每5 s升高 2 atm)，达到命名压力后持续30 s或更长时间[1]。与此同时，术者需要注意扩张不应超过BRS扩张的最大限度，避免出现支架破裂的现象。目前已有的研究证据表明在对于主支跨边支植入支架的单支架策略中，球囊对吻扩张(kissing balloon inflation,KBI)技术并没有明显的获益，而在双支架策略中，较多研究发现植入支架后行KBI有较多获益，Crush技术中KBI可降低边支再狭窄(HR1.79,P<0.01)；双对吻Crush技术中进行2次KBI，与标准Crush技术相比，可明显减少主要心脏不良事件 (11.4%vs 24.4%,P=0.02)[22]。Culotte技术中，KBI可有效降低再狭窄(OR0.37,P=0.07)，机制可能是在于修复了球囊和支架通过MB支架侧孔后造成的主支支架严重变形，同时可使主支支架至少一个网梁突入到分支血管开口内，使支架膨胀完全并更好地覆盖分叉嵴，从而降低再狭窄率。与此同时，KBI亦存在可导致支架变形、支架涂层破坏、支架破裂、边支血管夹层等风险，因此，Kawamoto等[23]推荐对于即时单支架植入BRS治疗CBL时应避免KBI，除非边支受累时运用Mini-最终对吻球囊扩张，即是双支架植入术时，最终对吻球囊扩张应当被施行以使支架异位及BRS在MB变形的可能性降至最低。

2.4 分叉夹角大小及两分支直径差异是双支架术式选择的关键

现临床上双支架策略以挤压式和裤裙式支架术使用最为广泛，而T或改良T支架仅适合于“T”型分叉病变，但尚未证明何种术式具有绝对优势。目前认为分叉夹角大小及两分支直径差异是双支架术式选择的两大关键。当分叉远角较大(>70°)，呈“T”分叉病变时，首选T或改良T支架术；当分叉远角较小、呈“Y”分叉病变时，可选挤压式或裤裙式双支架术，尤其是DK-Mini-Crush、DK-Mini-Culotte等。当两分支血管直径差异较小(<0.5 mm)时，可选择挤压式或裤裙式双支架术；当两分支血管直径差异较大(≥0.5 mm)时，首选改良挤压式或裤裙式双支架术如DK-Mini-Crush、DK-Mini-Culotte，次选经典挤压式双支架术、经典裤裙式双支架术或其他双支架术[24-25]。

2.5 双支架策略中支架方案选择目前尚存争议

目前BRS应用于CBL的双支架策略中主要有BRS+BRS及BRS+DES两种方案。但不论哪种方案，均建议MB植入BRS，分支选择DES或BRS。究竟哪种方案更优，目前尚无定论。有文献报道在同时运用Culotte和Mini-crush技术时对边支植入DES而MB植入BRS将带来更低主要心脏不良事件发生率，而双BRS则会增加支架堵塞及过度重叠的风险[26]。目前备受关注且正在进行的COBRA研究[27]则是一项单中心、随机对照临床试验，该研究纳入了60例真性CBL的患者，随机分成BRS+DES组及双BRS改良“T”术式组，运用血管造影及光学相关断层成像随访30个月，以最小管腔直径为观察终点，随访结果暂未公布。值得注意的是，由于BRS本身生理特性所致，选择双BRS治疗CBL时仅适用于边支直径≥2.5 mm的分叉病变。

2.6 BRS植入后需更高强度抗血小板治疗

相较于目前广泛使用的第二代DES，BRS更厚(150～200 μm)，支架/血管比值较大，Muramatsu等[20]报道BRS比依维莫司洗脱金属支架会带来更高的边支闭塞发生率(BRS 6.0% vs DES 4.1%，P=0.09)，一项纳入ABSORB-China、ABSORB-Japan、ABSORBⅡ、ABSORBⅢ、EVERBIOⅡ及TROFIⅡ的一项荟萃分析[28]表明，与依维莫司DES相比，在支架内血栓形成方面BRS组更高(OR=1.99,95%CI1.00～3.98，P=0.05)，因此BRS植入术后更高强度的抗血小板聚集治疗可能会增加心血管获益。

3 展望

尽管目前BRS在CBL中的应用的研究数据较少，但已有的临床研究及实际应用经验均预示着BRS在CBL中广泛的应用前景。随着技术的进步，BRS材料设计的优化，更薄、支撑力更强、降解速度更稳定的可吸收支架正在被研制及试验中。同时更多的大规模临床试验结果也会让BRS治疗CBL的临床疗效更确切及术式更统一。BRS最终能替代药物洗脱金属支架还有很长一段路程需要走，在此之前，术者应当针对CBL的不同类型及具体病变情况优化手术策略，尽量减少术后并发症的发生。

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