碳酸氢钠及托拉塞米在预防造影剂肾病方面的研究进展

王光亮 杨泉 曲华清 综述 洪涛 霍勇 审校

(1.北京大学国际医院心内科，北京 102206；2.北京大学第一医院心内科，北京 100034)

1 背景

对比剂导致的肾损伤通常被称为对比剂肾病，是院内急性肾衰竭的首要诱因，占院内获得性肾衰竭的10%以上。很大一部分急性肾衰竭是因为X射线-血管造影过程中应用了对比剂，其中危害最大的就是经皮冠状动脉介入诊疗。经皮冠脉介入术(PCI)术后急性肾损伤在医学上有多种定义方法：最通用的是在排除其他肾损伤原因前提下，术后48～72 h相对基础肌酐值升高25%或者绝对值增加44.2 μmol/L。 急性肾损伤的流行病学发病率依据不同的定义从2%～10.5%，同时也取决于患者因素和对比剂因素。影响对比剂肾病的因素包括年龄、性别、低体重、预先的肾功能不全、糖尿病、贫血、充血性心力衰竭和其他影响肾功能的疾病，造影剂的因素包括容量和性状(渗透压、离子性、黏度)。对比剂导致的急性肾损伤，可以延长住院时间，增加患病率、死亡率和医疗花费，尤其是在那些已经存在肾功能不全的患者。PCI术后急性肾衰竭几乎全部发生在那些具有慢性肾脏疾病或左心功能不全的患者。慢性肾衰竭和心功能不全可以作为危险因素，有效地预测远期死亡率，也最有可能被用来解释术后急性肾衰竭与远期死亡率之间的关系。虽然多方面研究聚焦预防造影剂诱导的急性肾损伤(CI-AKI)，包括足够的普通盐溶液术前水化、应用乙酰半胱胺酸、控制对比剂用量、避免应用高渗性离子对比剂；但是目前只有围手术期水化得到了普遍应用。因此急需更多的有效对策来避免CI-AKI。

2 碳酸氢钠在预防造影剂肾病方面的研究进展

造影剂肾病(CIN)是影像学检查的重要并发症之一，尤其是慢性肾脏病患者。它也是急性肾损伤的常见原因之一，发病机制被认为是氧自由基和高渗胁迫对肾髓质的影响。据报道，在酸性环境中，超氧化物的产生最为活跃。柠檬酸钠是一种碱化尿液的药物。Abouzeid等[1]的研究发现，柠檬酸钠和碳酸氢钠均可以有效地降低冠状动脉造影和PCI患者CIN的发病率。通过本研究发现，碱化尿液可以有效地预防CIN的发生。碳酸氢钠水溶液呈轻度碱性，可以提高肾组织局部的pH值至中性或偏碱性而碱化尿液，从而减轻氧自由基和过氧化物对肾脏的损伤，且氧自由基和过氧化物对肾小管的损伤通常是在酸性环境中产生。Menen等[2]研究发现，与氯化钠相比，采用碳酸氢钠水化可以碱化尿液，减少自由基生成，降低造影剂对肾脏的损伤，更有效地保护肾功能。在缺血或阿霉素引起的动物急性肾衰竭模型中，预先使用碳酸氢钠较使用氯化钠对肾脏的保护作用更佳[3]。邹芳琴等[4]的meta分析显示，碳酸氢钠水化在减少CIN发生方面优于氯化钠。Komiyama等[5]的研究发现，联合应用碳酸氢钠和维生素C可用于预防慢性肾脏病患者的PCI后CIN的发生。Solomon等[6]研究入组行造影剂诊疗的391例肾小球滤过率<45 mL/(min·1.73m2)的患者，被随机分为高剂量的碳酸氢钠输液组和氯化钠水化组，两组患者在6个月内的死亡事件、透析事件或者肾小球滤过率和CI-AKI指标均未见明显差异。Huber等[7]的研究发现，用碳酸氢钠水化较生理盐水水化可减少造影剂诱导的肾损害。Dong等[8]的研究发现，用碳酸氢钠水化显示在预防CI-AKI方面明显有获益，主要表现在降低血清肌酐和估算的肾小球滤过率的变化。研究证据表明，碳酸氢钠水化降低CI-AKI的发生，鼓励更精心设计的随机对照试验。唐勇等[9]的研究发现，伴有肾功能不全的急性冠脉综合征患者行PCI术前、术后应用质量分数1.25%碳酸氢钠注射液进行水化治疗，可有效预防CIN的发生，改善患者远期预后。邹芳琴等[4]的meta分析显示与氯化钠相比，造影前使用碳酸氢钠可显著减少CIN的发生率；但也提出了仍需进一步更多大规模、高质量的临床研究。

3 托拉塞米在预防CIN方面的研究进展

3.1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统在对比剂急性肾损伤中所起的作用

尽管CI-AKI的病理机制目前还不是很清楚，但是多项证据显示它与直接肾脏毒性、氧化应激、缺血损伤、肾小管阻塞和肾内血管收缩及可能的后续炎症反应相关。在CI-AKI的发生过程中，对比剂可以使很多物质影响肾脏内的血流，如激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、使内皮素增加、应激性氧化物质增多。肾素、血管紧张素和内皮素已经在实验室急性肾损伤的模型中被证实，是潜在导致肾内血管收缩的物质。Larson等[10]已经成功制作出，通过给予大剂量的对比剂造成急性肾衰竭的动物模型。在动物模型中他们发现，低钠会加重对比剂注射后肾血管收缩的反应程度和持续时间，肾内的肾素-血管紧张素系统(RAS)阻滞剂可以使肾血管收缩反应时间缩短。已经有证据显示，碘克沙醇导致氧化应激增加并使肾外部髓质血管中一氧化氮产生减少，进而导致肾外部髓质血管收缩合并对血管紧张素Ⅱ的敏感性增加[11]。RAS亢进能够导致出球小动脉收缩，与此同时虽然能够增加扩血管物质前列腺素的合成，但整体上肾内血管阻力还是稳定地略有增加。Sendeski等[12]观察到血管紧张素Ⅱ诱导的血管收缩，在对比剂导致肾脏血管收缩的基础上，会进一步使肾髓质血管收缩加重或使肾髓质灌注暂停。已经有众多数据显示，RAAS是主要的诱导肾损伤的因素之一。RAS中，尤其是血管紧张素Ⅱ，通过血管紧张素Ⅱ 1型受体、转化生长因子-β受体、表皮细胞生长因子受体介导肾损伤并广泛影响血管钙化和重塑，间接调节炎症和细胞反应[13]，它的促炎症作用可以导致炎症因子的黏附，同时在肾功能减退时，一些纤维生长因子亦达到高峰[14]。在危重症白人患者的急性肾损伤的发生发展过程中，血管紧张素转化酶插入基因型被确定为一个重要的危险因素，对比剂肾病也被确认为是危险因素[15]。在多种动物模型中，醛固酮、类固醇激素也被报道，通过激活盐皮质激素受体参与肾损伤，包括肾炎、氧化应激、纤维化、系膜细胞增生、足细胞损伤[16-21]。

综上，RAAS可能在对比剂介导的肾脏异常灌注导致肾毒性的发生中起了重要作用。

理论上RAAS可以被血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂抑制。有证据表明，RAAS阻滞剂对PCI术后患者的肾功能具有潜在的保护作用。一个大规模的前瞻性研究发现，收集数据库中7 230例接受冠状动脉介入的患者，ACEI使那些肾小球滤过率<60 mL/min的患者CI-AKI的风险降低了39%[22]。ACEI优先扩张出球小动脉，因此可以通过减少肾脏滤过分数，进而增加肾脏髓质血流。ACEI有可能缓解对比剂造成肾脏髓质血流的减少。血管紧张素Ⅱ抑制剂预防血管收缩和活性氧产生，并能增加一氧化氮的合成量及增强一氧化氮的生物活性[23]。盐皮质激素受体拮抗剂(依普利酮)可以改善肾间质的纤维化、肾小管萎缩和炎症反应，并逆转过氧化物酶增殖受体-γ和转化生长因子-β/胞质递质信号的表达[24]。

综上，推测RAAS阻滞剂可以用来缓解造影剂导致的急性肾损伤。

3.2 托拉塞米在RAAS上反映出的特性

托拉塞米是髓袢利尿剂。袢利尿剂可以减少髓质的需氧量，抑制髓质袢小管管腔细胞膜上的Na+-K+-Cl-泵。因此，及时注射髓袢利尿剂可能减轻肾损伤，降低急性肾衰竭的严重程度。同时，髓袢利尿剂还有额外的好处是使急性肾衰竭患者的尿量增加，从而进一步协助调控体液、酸碱度和血钾。托拉塞米不仅是一种有效的髓袢利尿剂，同时也有保钾作用。由于其抗醛固酮效应，用托拉塞米作为利尿剂就类似用速尿(呋塞米)加抗醛固酮作用的药物(安体舒通)[25]。一个随机开放研究表明，患者应用阿佐塞米以后血浆去甲肾上腺素水平增加；但应用托拉塞米后去甲肾上腺素水平仍保持不变，同时在托拉塞米组血浆醛固酮水平显著下降[26]。动物实验发现，大鼠肾脏的细胞质组分中托拉塞米以剂量依赖的方式抑制醛固酮与其受体结合，而呋塞米没有这种效应。总之，在药理学上托拉塞米可以通过其抗醛固酮作用来抑制RAAS。基于这些观察和实验，RAAS可能在对比剂肾病的发生发展过程中，通过引起异常肾脏灌注等机制造成肾脏损伤；而托拉塞米能够通过抗醛固酮作用抑制RAAS，所以预测托拉塞米可以用来预防对比剂急性肾损伤。更重要的是在体外实验中，发现人类血管内皮和肾小管上皮细胞可以在托拉塞米作用下，明显增加血管扩张剂前列腺素、前列环素的分泌[27]。托拉塞米可以降低肾脏皮质和髓质前列腺素降解酶的活性，使血浆中前列腺素和前列环素的水平升高，进而介导肾内血管扩张，改善肾脏血流。很多研究已经显示，前列腺素可以通过对抗对比剂急性肾损伤来保护肾脏[28]。

在老龄化时代，随着冠心病的流行趋势，越来越多的对比剂被用于临床，对比剂急性肾损伤已经成为了PCI的一项重要障碍。作者猜测可能会提供一个有效的、可行的和符合成本效益的策略，用来预防对比剂急性肾损伤的发生。静脉给予托拉塞米，可能在未来成为理想的预防剂，可能与其他策略如适当的围手术期水化和其他肾脏保护剂的组合，用于对比剂急性肾损伤的预防。翟婷婷等[29]的meta分析显示，RAS阻滞剂可增加接受血管造影术患者的CIN发生率，RAS阻滞剂可促进肾功能不全患者CIN的发生。因此迫切需要大的、随机的、高质量的对照试验，深入探讨托拉塞米的急性肾损伤的预防作用。Yuan等[30]的研究发现，使用利尿剂可增加CI-AKI风险。他们考虑可能的原因是围手术期使用利尿剂会使肾血流量减少并使对比剂在血液中的浓度升高；但文章中并未明确指出所用利尿剂为呋塞米还是托拉塞米。应用造影剂后如要应用利尿剂，应注意减少对血容量的影响，或者应用利尿剂前应适当增加水化的液体入量，避免出量大于入量的情况发生。

4 小结

在院内发生的急性肾损伤中，对比剂导致的急性肾损伤扮演着重要角色。然而目前只有术前水化作为普遍的预防措施。发病机制被认为是氧自由基和高渗胁迫对肾髓质的影响。研究发现，碱化尿液可以有效地预防CIN的发生。碳酸氢钠水溶液呈轻度碱性，可提高肾组织局部的pH值至中性或偏碱性而碱化尿液，从而减轻氧自由基和过氧化物对肾脏的损伤，且氧自由基和过氧化物对肾小管的损伤通常是在酸性环境中产生。一些研究显示RAAS可能通过导致肾脏异常灌注和其他机制发挥肾毒性作用。托拉塞米作为髓袢利尿剂，可以通过抗醛固酮作用抑制RAAS。因此推断托拉塞米可能可以预防急性肾损伤。静脉注射托拉塞米可能在未来可以作为一种预防对比剂急性肾损伤的手段，可能可以同时合并其他策略例如术前水化或其他肾脏保护措施。水化预防CIN已经得到公认；但是随着医疗人工成本的增加，需要寻找出更加简便易行有效的方法来进行CIN的预防。大量的水化可能会加重部分患者的心力衰竭，辅以托拉塞米可以减轻心脏的液体负荷。大量的研究显示，碳酸氢钠及托拉塞米可以增加预防CIN的作用，并且目前碳酸氢钠片及托拉塞米片均已上已多年。本文通过对碳酸氢钠及托拉塞米的既往研究进行综述，以期望未来在这一领域可以更深一步地探讨增加饮水量辅以口服碳酸氢钠片及托拉塞米片，既可以比静脉注射生理盐水减少人工成本，又可以有效地增加预防CIN的效果。

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