抗肿瘤治疗相关性冠状动脉疾病的研究进展

张若溪 杨爽 综述 于波 审校

(哈尔滨医科大学附属第二医院心内科，黑龙江 哈尔滨 150086)

肿瘤和心血管疾病是中国主要的两种导致死亡的疾病。随着相关领域科学技术的发展及临床诊疗水平的提高，肿瘤幸存者数目增加，但心血管疾病，尤其是冠心病是世界上最常见的死亡原因之一[1]。目前，针对肿瘤在心血管领域影响的研究，主要集中在两方面：一方面是对心肌毒性、血压、心肌缺血的直接损伤；另一方面是肿瘤患者生活方式改变、化疗等带来的间接损伤。

同时，分子病理学的最新研究发现，冠状动脉粥样硬化可能是最常见的慢性、多系统性、炎症性疾病[2]。炎症反应贯穿了冠状动脉粥样硬化发生和发展的整个过程，在斑块的发生、进展、破裂过程中起到至关重要的作用。值得注意的是很多的基础、临床和流行病学的研究已证实，炎症是一个明确可以导致肿瘤的危险因素。自身免疫性疾病，例如自身免疫性肠病，与结肠癌的发病密切相关，又例如空中的刺激性物质，如石棉、PM2.5等，可显著增加胸膜间皮瘤或者肺癌的风险。这些是典型的炎症导致癌症发病的例子。最近研究表明，某些具有抗肿瘤和抗炎双重疗效的免疫抑制剂应用于肾移植术后患者，在降低排斥反应发生的同时，可预防移植术后恶性肿瘤的发生，甚至具有一定治疗作用，从而提高肾移植患者的长期生存率[3]。基于以上认识，抗肿瘤手段通过抗炎及免疫抑制途径治疗冠状动脉粥样硬化相关疾病已引起人们的广泛重视。

1 非甾体类抗炎药

非甾体类抗炎药(NSAIDs)因其化学式中无甾环，而又具有解热、镇痛、抗炎等作用，故此得名。阿司匹林是NSAIDs的代表药物，有近百年的临床应用历史。主要应用于缓解轻度或中度疼痛，亦用于感冒、流感等发热疾病的退热，风湿痛的治疗等。由于大量基础性及临床试验研究结果表明阿司匹林对血小板聚集有抑制作用，能预防血栓形成，故此阿司匹林在冠心病的防治中一直扮演重要的基石作用，并被列入国内外众多冠心病防治指南。近年来有研究[4-5]证实，阿司匹林具有抗肿瘤发生的作用。Chen等[6]研究发现，阿司匹林能抑制自由基-过氧亚硝酸盐(HNO3)对DNA的裂解作用；减少具有强氧化作用的羟自由基(·OH)形成，上述物质能降解DNA，故而起到保护DNA的作用。阿司匹林不仅可预防DNA损伤，而且对已损伤的DNA具有修复作用。Goel等[7]研究证明，阿司匹林能诱导结肠癌细胞中的某些DNA错配修复蛋白，如hMLH1、hMSH2、hMSH6及hPMS2的高表达，将约60%的肿瘤细胞滞留于细胞分裂初始的G0或G1阶段，其中hMLH1和hMSH2的高表达能诱导相关肿瘤细胞的凋亡。Dibra等[8]的研究也证明，阿司匹林能诱导肿瘤细胞X射线修复交叉互补基因3(XRCC3)表达上调及其相关蛋白的高表达。

2 糖皮质激素

糖皮质激素是机体重要的免疫调节激素，是目前临床上应用最广泛的抗炎和免疫抑制剂。Gaunitz等[9]研究表明，糖皮质激素可影响肝癌细胞的谷氨酰胺合成酶的转录及转录后的表达水平。国内亦有研究指出[10-11]，地塞米松能够不依赖糖皮质激素受体，发挥快速抑制细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)活性的作用，抑制乳腺癌细胞的增殖。Ouatas等[12]研究证实，针对人的转移乳腺癌细胞，地塞米松和醋酸甲羟孕酮能提高转移抑制基因上调，具有引导抑制转移相关蛋白表达的作用。

Ribichini等[13]研究表明与金属裸支架相比，经皮冠脉介入术后系统性应用糖皮质激素可显著降低支架内再狭窄的发生率，针对炎症通路的靶向治疗可能成为防止支架术后再狭窄及降低晚期支架内血栓危险的有效方法。该研究实验动物于颈动脉植入冠状动脉支架，术后连续应用泼尼松42 d，病理揭示免疫抑制剂能明显减少支架小梁处巨噬细胞的浸润，促进支架处血管内皮化，减少炎症反应及支架处血栓形成。

3 雷帕霉素

雷帕霉素(rapamycin，RAPA，RPM)，又名sirolimus，属大环内酯类抗生素，起初RAPA被研究作为低毒性的真菌抑制剂，1977年发现RAPA具有免疫抑制作用，1989年开始把RAPA作为器官移植的抗排斥反应的新药进行试用。RAPA可阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程，对多种自身免疫性疾病有显著疗效，在器官移植术后表现出良好的抗排斥反应活性，且临床副作用较小。近年来又发现其兼有抗肿瘤及协助其他抗肿瘤药物放大抗肿瘤细胞的作用，是一种具有抗肿瘤作用的免疫抑制剂。

RAPA的抗肿瘤作用机制主要表现为以下几个方面：(1)RAPA通过其靶蛋白(mTOR)信号通路抑制肿瘤细胞从 G1到S期的分裂进程，将肿瘤细胞滞留于 G1期，使其不能进行DNA 复制，进而抑制肿瘤细胞的分裂[14]。(2)RAPA可促进肿瘤细胞的自噬作用、改变肿瘤细胞生长的微环境，进而诱导肿瘤细胞凋亡[15]。(3)RAPA能抑制肿瘤的新生血管生成，抑制血管内皮生长因子介导的血管内皮增殖[16]。(4)RAPA能影响肿瘤细胞对能量的合成和利用[17]。

RAPA的抗增殖作用可用于冠状动脉支架的涂层，以防止冠状动脉球状囊血管成形术可能形成的再狭窄。RAPA配制于聚合物涂层中缓控释放，可用于冠状动脉介入治疗愈合期治疗。几个大型的临床研究已证明，使用雷帕霉素洗脱支架的患者与使用裸金属支架的患者相比，其再狭窄率更低，从而能减少重复手术的概率。

4 紫杉醇

紫杉醇是目前已发现的最优秀的天然抗癌药物，不仅对普通抗癌药物已经耐药的一些晚期肿瘤具有较好的效果，而且对于多种临床恶性肿瘤的直接疗效也十分显著[18]。目前已广泛用于肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、睾丸胚胎癌、卵巢癌、恶性胸腺癌、部分头颈癌、胆囊癌、食道癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、膀胱癌、生殖细胞癌、头颈癌等肿瘤的治疗，特别是晚期卵巢癌的治疗[19]。紫杉醇可通过作用于巨噬细胞，促进肿瘤坏死因子-α、白介素-1、α干扰素、β干扰素的释放，对肿瘤细胞起直接杀伤或间接抑制作用[20]。通过对紫杉醇耐药的MCF-7乳癌细胞、大鼠前列腺癌R3277细胞的研究证实，核因子κB/IκBα信号通路决定着肿瘤细胞对紫杉醇作用的敏感性[21]，紫杉醇可通过激活核因子κB而诱导细胞凋亡。

Boston Scientific Corporation的Taxus药物释放冠状动脉支架系统(TAXUSTM)，是一种预先安装在球囊导管上的药物洗脱支架，在支架的金属小梁上覆盖有可向冠状动脉血管内皮匀速释放紫杉醇药物的聚合物载体涂层。紫杉醇通过多种通路抑制支架内平滑肌细胞过度增殖所导致的再狭窄，聚合物载体以涂层的方式贴附在金属支架上，置入后涂层载体内的药物以接近零级释放的效果作用于血管微环境中。国际注册的随机、双盲、多中心临床研究TAXUSTMⅡ结果表明，针对入选的536例患者，TAXUSTM在降低再狭窄率方面具有安全性和有效性。

5 甲氨蝶呤

甲氨蝶呤、叶酸类似物已被广泛应用于治疗类风湿性关节炎、牛皮癣、移植物抗移植后宿主病。同时也被用于治疗白血病、绒毛膜癌、头颈部癌症。甲氨蝶呤的免疫抑制效应是通过阻断四氢叶酸依赖细胞代谢的步骤，直接抑制炎症细胞分泌和生产细胞因子。此外，作为细胞毒性剂，甲氨蝶呤可以抑制炎症细胞扩散和诱导细胞凋亡[22-23]。既往有研究表明[24]，由于甲氨蝶呤的抗炎作用，接受其治疗的类风湿性关节炎患者的心血管死亡率较低。Naranjo等[25]研究同样提示4 363例类风湿性关节炎患者在其延长使用甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、糖皮质激素等药物的疗程后，其罹患心血管疾病的危险显著降低。Zhang等[26]的研究显示在实验动物中应用光学相干断层成像及病理学、分子生物学验证甲氨蝶呤可明显减少支架内新生动脉粥样硬化的发生及发展。

6 硫嘌呤

硫嘌呤属于抑制嘌呤合成途径的细胞周期特异性药物，通过负反馈作用抑制酰胺转移酶，因而阻止1-焦磷酸-5-磷酸核糖基-5-磷酸核糖转为1-氨基-5-磷酸核糖(PRA)的过程，干扰了嘌呤核苷酸合成的起始阶段；化学结构与次黄嘌呤相似，因而能竞争性地抑制次黄嘌呤的转变过程，抑制复杂的嘌呤物间的相互转变，即能抑制次黄嘌呤核苷酸转为腺嘌呤核苷酸及次黄嘌呤核苷酸转为黄嘌呤核苷酸、鸟嘌呤核苷酸的过程，同时本品还抑制辅酶I(NAD+)的合成，并减少了生物合成DNA所必需的脱氧三磷酸腺苷及脱氧三磷酸鸟苷，抑制肿瘤细胞增殖。硫嘌呤对处于S期的肿瘤细胞敏感，不仅能抑制肿瘤细胞DNA的合成，而且对RNA的合成亦有轻度的抑制作用。

Ruiter等[27]报道证实其新型6-巯基嘌呤生物可吸收聚合物涂料涂层支架可抑制支架内再狭窄和减轻支架处局部炎症反应，同时刺激内皮细胞覆盖支架小梁促进内皮化进程。这一动物实验也表明同时达到减少支架内再狭窄及未覆盖的金属小梁是可行的，为其进一步在患者群体中验证上述结果打开了希望之门。

7 卡纳单抗

炎症和血管疾病的概念已快速地进入到临床实践中。以血栓或动脉粥样硬化为转归的患者中至少一半的特异危险性来源于炎症反应。主要的meta分析显示，如果使用高敏C反应蛋白检测炎症，与高敏C反应蛋白有关的危险程度远大于高血压和高胆固醇。近期，抗肿瘤效应成为研究人员关注的对象，最新研究显示卡纳单抗(canakinumab)，一种以白介素-1β为靶标的单克隆抗体，能够靶向阻断白介素-1β 的完全人源化单克隆抗体制剂。《新英格兰医学杂志》上发表的研究结果显示：与接受标准疗法的患者相比，接受150 mg卡纳单抗患者的主要不良心血管事件显著下降15%，心脏病发作的相对风险下降了24%，心血管死亡风险下降了10%，达到了主要临床终点[28]。这是首次直接证明抗炎药物可减少心血管疾病的发病。截止目前为止相关结果令人振奋，有明确证据表明除了降低胆固醇以外，靶向炎症也能降低患者的心血管疾病风险。它甚至还可能降低肺癌风险，或开启靶向白介素-1β治疗肺癌的重要肿瘤免疫疗法[29]。

8 抗肿瘤抗体

在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员发现，让肿瘤细胞展示在它们表面上的保护它们自己免受免疫系统吞噬的一种信号，也在动脉粥样硬化-经常导致心脏病和卒中发作-产生过程中发挥着作用[30]。人体内的很多细胞在它们的表面上携带一种“不要吃我”信号：蛋白CD47。这种蛋白告诉免疫系统该细胞是活的，仍然精力充沛，仍然是人健康组织的一部分。在这项新的研究中，Leeper、Kojima和他们的同事们对在斯坦福大学和瑞典卡罗林斯卡学院收集的上百种人冠状动脉和颈动脉组织样品进行基因分析。他们发现相比于正常的血管组织，CD47在动脉粥样硬化组织中极其大量地存在，而且与产生不良临床结果(如卒中)的风险相关联。

如今，人们对CD47的了解大多归于斯坦福大学干细胞生物学与再生医学研究所主任病理学教授Irving Weissman博士所作的开创性研究。在21世纪90年代后期和21世纪初，Weissman和他的同事首次鉴定出CD47在肿瘤细胞表面上过量表达，这有助它们逃避巨噬细胞的识别和摧毁。Weissman团队进一步证实利用结合和遮盖肿瘤表面上的CD47的单克隆抗体阻断这种蛋白能恢复巨噬细胞吞噬这些肿瘤细胞的能力。如今，利用CD47阻断抗体在实体瘤患者体内开展Ⅰ期安全性临床试验正在进行中。在实验室培养皿中，在模拟动脉粥样硬化的环境下，抗CD47抗体诱导患病的、死亡的和即将死亡的平滑肌细胞和巨噬细胞清除。在几种不同的动脉粥样硬化模式小鼠中，利用抗CD47抗体阻断CD47显著地阻止动脉斑块堆积，使得它更不容易发生碎裂。很多小鼠甚至经历它们的动脉斑块缩小—— 一种在心血管疾病模式小鼠体内罕见观察到的现象。

综上所述，肿瘤心脏病学作为一个新兴学科，目前在中国尚处于一个空白的领域，在未来的发展中充满了机遇与挑战，有待于生命科学及医学工作者共同努力。

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