药物涂层球囊在冠状动脉分叉病变中的应用现状

付婉蓉 邱春光 卢文杰 王玺 王徐乐 朱永建

药物涂层球囊在冠状动脉分叉病变中的应用现状

付婉蓉 邱春光 卢文杰 王玺 王徐乐 朱永建

冠状动脉分叉病变；药物涂层球囊；经皮冠状动脉介入治疗

冠状动脉分叉病变约占经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的 15%～18%［1］。冠状动脉分叉病变因其解剖结构复杂性，一直以来都是PCI的难点。随着新一代药物洗脱支架（drug eluting stent，DES）的应用，分叉病变的治疗已经得到改善，但支架内血栓形成（stent thrombosis，ST）和支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）发生率仍显著高于非分叉病变［2］。

目前，必要时边支置入支架术（provisional T stenting technique，provisional T）仍然是冠状动脉分叉病变的首选术式，但无论是否进行最终的球囊对吻，发生边支狭窄或闭塞的概率仍为17%～19%［3］。药物涂层球囊（drug coated balloon，DCB）是一种不同于DES的新兴技术，其通过球囊将抗增殖药物均匀涂抹于血管壁 ，无金属网格及聚合物基质残留，理论上大大减少了内膜炎症反应，降低血栓形成风险，并可缩短双联抗血小板治疗的时间［4-5］。既往研究已经表明，DCB在 ISR病变和小血管病变与DES效果相当［6-7］。但DCB在冠状动脉分叉病变中的应用尚未明确。本文就DCB应用于冠状动脉分叉病变的现状作一综述。

1 冠状动脉分叉病变治疗现状

现今有多种术式应用于冠状动脉分叉病变的治疗，单支架技术是provisional T，双支架技术包括经典Crush、DKCrush、Culotte技术以及V支架技术等［8-9］。这些不同术式的区别大概归纳为：单支架或双支架技术，病变预扩张或后扩张的处理以及初始或最终球囊对吻等使用［10］。其中，主要区别在于采用单支架还是双支架技术。现今广泛使用的单支架技术为provisional T，即仅在主支置入支架后，边支结果不满意的情况下，再行边支置入支架术［11-12］。边支置入支架的问题有两方面，一方面支架钢梁不能充分覆盖边支开口，另一方面边支支架过多地突出至主支。此外，导丝、球囊、支架等器械穿过主支支架网眼具有一定挑战。研究表明，冠状动脉分叉病变置入两枚或两枚以上支架会显著增加ISR和ST的风险，与单独主支置入支架相比，额外的边支置入支架未能显示出更佳的造影或临床随访结果［13］。

由于冠状动脉分叉病变解剖特别复杂多变，没有任何一种术式可同时处理所有类型的病变。欧洲分叉俱乐部（the European bifurcation club，EBC）共识组认为，尽管存在边支相关问题，但provisional T技术仍是分叉治疗的第一选择［9］。双支架技术仅应用于边支弥漫性病变较大、边支难以进入或支架完全覆盖边支开口易影响主支的情况。因此，使用DCB处理边支开口的策略可能是一种有价值的替代方案。

2 DCB应用于冠状动脉分叉病变研究

2.1 DCB联合裸金属支架（bare metal stent，BMS）或DES的策略

评估DCB治疗分叉病变潜在应用价值的第一项研究是PEPCAD V注册研究［14］，采用前瞻性、多中心、非对照设计，共纳入冠状动脉分叉病变28例接受第一代DCB（新普力，贝朗公司） 治疗，其处理策略为主支及边支分别使用DCB处理后再于主支置入BMS，其中4例患者接受边支补救置入支架术。随访9个月血管造影显示主支和边支的再狭窄率分别为3.8%和7.7%，晚期管腔丢失（late lumen loss，LLL）在主支中为（0.38±0.46） mm，在边支中为（0.21±0.48） mm。3例患者出现边支ISR，其中只有1例行靶病变血管重建（target lesion revascularization，TLR），2例发生ST。研究表明， DCB在复杂冠状动脉分叉病变中处理边支具有可行性。然而，该研究缺陷也很明显，如样本量过小、缺乏对照组以及不充分的病变预处理等。

BABILON研究［15］是一项多中心随机试验，纳入 108例患者，随机分入DCB+BMS组及DES组，两组均采用Provisional T技术。DCB+BMS组使用紫杉醇涂层球囊（PCB）对主支或边支进行顺序扩张后，主支置入BMS；DES组常规主支或分支顺序扩张后，主支置入依维莫司DES。该研究纳入复杂分叉病变的患者中，Medina分型（1，1，1）占57.4%。DCB+BMS组最终球囊对吻比例高于DES组（15.7%比35.7%，P=0.019），DCB+BMS组边支补救置入支架比例低于DES，但差异无统计学意义（7.8%比8.9%，P=1.00）。随访9个月血管造影主要终点，86例患者获得了随访资料，节段内LLL在DCB+BMS及DES组中分别为（0.31±0.48）mm和（0.16±0.38）mm，边支 LLL在DCB+BMS及DES组中分别为（0.04±0.76）mm和（0.03±0.51）mm，差异均无统计学意义。临床随访24个月发现两种策略安全性相当，均未报道死亡病例。包括死亡、心肌梗死、TLR在内的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events ，MACE）在DCB+BMS组及DES组的发生率为17.3%和7.1%，差异无统计学意义。DCB+BMS组TLR发生率高于DES组（15.4%比3.6%，P=0.045），且DCB+BMS组的主支ISR发生率明显高于DES组（13.5%比1.8%，P=0.027），差异均有统计学意义，但边支ISR发生率比较，差异无统计学意义。本研究提示，DCB在中至大直径的主支病变中的效果劣于DES，而在边支病变应用时未见明显劣势。

DEBIUT研究［16］于2012年公布结果。该研究将117例随机分配成3组：40例患者应用DCB（Dior I，Eurocor）对主支及分支预扩张处理，之后在主支置入BMS（BMS + DCB组）；37例患者接受普通球囊对主支及分支的预扩张处理，之后在主支置入BMS（BMS组）；40例患者接受普通球囊对主支及分支的预扩张处理，两支血管均置入紫杉醇洗脱支架（DES组）。随访6个月血管造影，BMS组和BMS + DCB组的LLL比较，差异无统计学意义，而DES组与其他两组比较有较好的血管造影结果。临床随访12个月，BMS组， BMS+ DCB组， DES组MACE（包括死亡、心肌梗死、TLR）发生率分别为20.0%，29.7%和17.5%，差异无统计学意义。该研究结果表明，在冠状动脉分叉病变的处理中，BMS + DCB联合策略有较差的血管造影及临床随访结果，也未证实其治疗效果优于DES策略，原因可能是由于该试验应用的DCB（Dior I， Eurocor）为第一代药物球囊。第一代药物球囊因自身设计缺陷不能在局部提供足够的药物浓度，已被淘汰；而第二代药物球囊如DCB（Dior II， Eurocor）、DCB （In.Pact，美敦力）联合 BMS 是否可获益尚无定论。

2.2 DCB仅应用于边支开口

BIOLUX-I研究［17］是一项前瞻性、单组、非对照多中心研究，目的在于探索紫杉醇释放DCB （Biotronik AG，百多力）仅用于边支治疗的效果。入组35例冠状动脉分叉病变患者，应用DCB直接处理边支，随后于主支置入DES。随访9个月血管造影和血管内超声显示，边支 LLL（0.10±0.43）mm为主要终点，无ISR发生。临床随访12个月显示MACE（包括心因性死亡、靶血管驱动的心肌梗死以及临床驱动的靶血管血运重建）发生率为5.9%，TLR发生率为2.9%，无ST事件。

欧洲血运重建大会（EuroPCR）2015公布的DEBSIDE研究［18］分析了50例原位冠状动脉分叉病变（排除Medina 分型0，0，1）在主支置入 DES 后，边支行 DCB （Danubio balloon，Minvasys）的结果。随访6个月血管造影显示边支 LLL为（–0.04±0.33）mm，最小管腔直径为（1.55±0.35）mm。临床随访12个月，主支和边支中TLR发生率分别为10%和2%。

SARPEDON研究［19］评估了另一种策略，即在主支置入DES后于主支和边支开口行普通球囊对吻扩张，随后边支开口应用 DCB，最终边支开口的DCB与主支普通球囊行第二次对吻扩张。血管造影随访显示主支和边支的LLL分别为（0.21±0.35）mm和（0.09±0.21）mm，ISR发生率为4.0%和6.0%。后期造影随访的所有病例中边支ISR均累及开口，研究者考虑这可能与所纳入患者中合并糖尿病的比例较高有关。

2.3 仅使用DCB（DCB only）策略

Schulz 等［20］报道了一项前瞻性观察研究，采用DCB only策略连续入选了39例边支≥2 mm的冠状动脉原位分叉病变患者，完全革新了分叉治疗策略。所有病变均采用非顺应性球囊预扩张，随后使用DCB（新普力，贝朗公司）或DCB （In.Pact，美敦力）处理主支及分支血管，原则上DCB处理后出现冠状动脉夹层达到C级（冠状动脉夹层NHLBI分型）以上时则行BMS置入，预扩张后未达到预计结果则行DES。本次试验所有的患者均无额外置入支架。30例患者4个月后造影随访，3例患者出现ISR，TLR和MACE发生率均为7.7%。尽管随访时间短，且关于病变类型（钙化程度，边支病变长度和主支-边支角度）的信息有限，该研究仍表明了此种情况下DCB应用的可行性。

PEPCAD-BIF［21］是一项前瞻性、对照、双盲、多中心研究，共纳入60例边支直径2.0 ～3.5 mm且主支近端无病变的冠状动脉原位分叉病变（Medina 分型 0，0， 1、0， 1， 0 或 0， 1，1），预扩张处理后随机分为DCB组和单纯球囊血管成形组（plain old balloon angioplasty ，POBA），主要终点为 LLL。6例患者行支架置入术，其中3例发生弹性回缩，2例发生夹层，1例行DES， 1例行单纯球囊扩张术后残余狭窄超过30%。随访9个月后进行冠状动脉造影并应用冠状动脉血管定量分 析（quantitative coronary analysis，QCA）， DCB 组 的LLL 低于POBA 组［（0.13±0.31）mm比（0.54±0.67）mm，P=0.013］，差异有统计学意义。两组中最小管腔直径和狭窄程度相仿，其中，DCB组的边支再狭窄发生率低于POBA组（6%比26%，P=0.045）。DCB组及POBA分别有1例和3例患者需行TLR。该试验证实了DCB相较于单纯球囊扩张的优势，这为DCB改良分叉术式做出了有益的探索。

2016年发表的德国注册研究［22］支持上述临床试验的结果。该研究亦采用单纯DCB处理分叉病变策略，仅当出现限制血流的夹层或过度弹性回缩时行补救性主支或边支置入支架。纳入127例患者共130处边支直径≥2 mm的冠状动脉原位分叉病变，其中53.8%（70/130）的病变仅应用DCB，而34.6%（45/130）的病变在主支中置入BMS，8.5%（11/130）的病变在边支中置入BMS，3.1%（4/130）的病变在主支、分支中都置入支架。主要终点9个月的临床事件驱动的TLR发生率为4.6%，MACE发生率为6.2%，无ST形成。

3 DCB应用于分叉病变的局限及展望

目前关于DCB治疗分叉病变的文献很少，依据现有的循证医学证据，DCB并不能取代DES在分叉病变中的地位。但无论是DES或者BMS都存在ISR及ST的问题，优化的分叉病变处理术式中，理论上DCB-only策略是最佳选择，但该术式不可避免地存在补救性置入支架的问题，关于术中补救性支架的选择，目前大多数试验应用BMS，主要问题可能是担忧DES置入导致局部药物浓度过高而产生不良反应。有回顾性研究表明，补救性置入DES与置入BMS安全性相当［23］，DES与DCB联合使用似乎并不是PCI的禁忌，但仍需要进一步探究。从长远来看，生物可吸收支架（bioabsorbable vascular stent ，BVS）联合DCB可能是较佳选择，但目前临床上应用的BVS因材料和技术问题，其安全性劣于DES［24-25］，真正实现介入无置入（Nothing Left）的手术策略尚需时日。除非患者存在置入支架的主要禁忌证，否则主支置入DES作为首选。对于边支血管而言，DCB处理边支是相对安全可行的，且有良好的血管造影和临床结局。DCB用于边支的另一个潜在优势是 DCB处理后遗留的夹层自愈可能性较大，而此过程不会威胁到手术的安全，故而边支未出现严重血流受限的夹层或者严重残余狭窄的情况下，边支不必要置入支架［26-27］。

进一步探究DCB在分叉病变中的应用价值仍需要解决一些问题，如目前的研究缺乏关于边支血管大小的数据，直径＞2.75 mm的血管尚未纳入临床研究、关于DCB在边支使用技术策略仍没有定论（是在主支置入支架前使用DCB预扩张还是在主支置入支架后再使用DCB进行对吻扩张；球囊对吻扩张应该在DCB使用之前或之后等）、缺乏关于DCB病变处理后留下何种程度的狭窄为安全的数据。另外，不同的制造技术决定不同的药物释放和吸收效果，目前还没有研究将市场上多种DCB的临床效果进行直接的比较。

基于DCB的优势，DCB作为provisional T的补充术式用于冠状动脉分叉病变处理非常有吸引力，既保留了provisional T的简洁，同时还具有减少分支再狭窄的优势。然而目前的循证证据仍不充分，需要更多的临床数据来探究其实际的临床价值。

［1］ Niccoli G， Ferrante G， Porto I，et al. Coronary bifurcation lesions：to stent one branch or both？ A meta-analysis of patients treated with drug eluting stents. Int J Cardiol，2010，139（1）：80-91 .

［2］ Hermiller JB， Applegate RJ， Baird C，et al. Clinical outcomes in real-world patients with bifurcation lesions receiving Xience V everolimus-eluting stents： Four-year results from the Xience V USA study. Catheter Cardiovasc Interv，2016，88（1）：62-70

［3］ Nasu K， Oikawa Y，Yoshikawa R，et al. A randomized comparison of sirolimus- vs. paclitaxel-eluting stents for treatment of bifurcation lesions by single stent and kissing balloon： results of the SINGLE KISS trial. Int J Cardiol，2013，166（1）：187-192.

［4］ Cortese B， Bertoletti A， Paclitaxel coated balloons for coronary artery interventions： a comprehensive review of preclinical and clinical data. Int J Cardiol，2012，161（1）：4-12.

［5］ Richelsen RK， Overvad TF，Jensen SE. Drug-Eluting Balloons in the Treatment of Coronary De Novo Lesions： A Comprehensive Review. Cardiol Ther，2016，5（2）：133-160

［6］ Latib A， Colombo A， Castriota F， et al. A randomized multicenter study comparing a paclitaxel drug-eluting balloon with a paclitaxeleluting stent in small coronary vessels： the BELLO （Balloon Elution and Late Loss Optimization） study. J Am Coll Cardiol，2012，60（24）：2473-2480.

［7］ Rittger H， Brachmann J， Sinha AM， et al. A randomized，multicenter， single-blinded trial comparing paclitaxel-coated balloon angioplasty with plain balloon angioplasty in drug-eluting stent restenosis： the PEPCAD-DES study. T Am coll cardiol，2012，59（15）：1377-1382.

［8］ Ferenc M， Gick M， Kienzle RP， et al. Long-term outcome of percutaneous catheter intervention for de novo coronary bifurcation lesions with drug-eluting stents or bare-metal stents. Am Heart J，2010，159（3）：454-461.

［9］ Lassen JF， Holm NR， Stankovic G， et al. Percutaneous coronary intervention for coronary bifurcation disease： consensus from the first 10 years of the European Bifurcation Club meetings.EuroIntervention，2014 ，10（5）：545-560.

［10］ Lee JM， Park KW， Koo BK， et al. Stenting of coronary bifurcation lesions： a literature and technical review. Curr Cardiol Rep，2015，17（6）：45.

［11］ Maeng M， Holm NR， Erglis A， et al. Long-term results after simple versus complex stenting of coronary artery bifurcation lesions： Nordic Bifurcation Study 5-year follow-up results. J Am Coll Cardiol，2013，62（1）：30-34.

［12］ Steigen TK， Maeng M， Wiseth R，et al. Randomized study on simple versus complex stenting of coronary artery bifurcation lesions： the Nordic bifurcation study. Circulation，2006，114（18）：1955-1961

［13］ Gao XF， Zhang YJ， Tian NL， et al. Stenting strategy for coronary artery bifurcation with drug-eluting stents： a meta-analysis of nine randomised trials and systematic review. EuroIntervention，2014 ，10（5）：561-569.

［14］ Mathey DG， Wendig I， Boxberger M， et al. Treatment of bifurcation lesions with a drug-eluting balloon： the PEPCAD V（Paclitaxel Eluting PTCA Balloon in Coronary Artery Disease）trial. EuroIntervention，2011， Suppl K：K61-65.

［15］ López Mínguez JR， Nogales Asensio JM， Doncel Vecino LJ， et al. A prospective randomised study of the paclitaxel-coated balloon catheter in bifurcated coronary lesions（BABILON trial）： 24-month clinical and angiographic results. EuroIntervention，2014 ，10（1）：50-57.

［16］ Stella PR， Belkacemi A， Dubois C， et al. A multicenter randomized comparison of drug-eluting balloon plus bare-metal stent versus bare-metal stent versus drug-eluting stent in bifurcation lesions treated with a single-stenting technique： six-month angiographic and 12-month clinical results of the drug-eluting balloon in bifurcations trial. Catheter Cardiovasc Interv，2012，80（7）：1138-1146. .

［17］ Worthley S， Hendriks R， Worthley M， et al. Paclitaxeleluting balloon and everolimus-eluting stent for provisional stenting of coronary bifurcations： 12-month results of the multicenter BIOLUX-I study. Cardiovasc Revasc Med，2015 ，16（7）：413-417.

［18］ Berland J， Lefevre T， Brenot P，et al. DANUBIO - a new drugeluting balloon for the treatment of side branches in bifurcation lesions： six-month angiographic follow-up results of the DEBSIDE trial. EuroIntervention，2015 ，11（8）：868-876.

［19］ Jim MH， Lee MK， Fung RC，et al. Six month angiographic result of supplementary paclitaxel-eluting balloon deployment to treat side branch ostium narrowing（SARPEDON）. Int J Cardiol，2015，187：594-597.

［20］ Schulz A.， Hauschild T， Kleber FX. Treatment of coronary de novo bifurcation lesions with DCB only strategy. Clin Res Cardiol，2014 ，103（6）：451-456 .

［21］ Kleber FX， Rittger H， Ludwig J， et al. Drug eluting balloons as stand alone procedure for coronary bifurcational lesions： results of the randomized multicenter PEPCAD-BIF trial. Clin Res Cardiol，2016 ，105（7）：613-621.

［22］ Bruch L， Zadura M， Waliszewski M， et al. Results From the International Drug Coated Balloon Registry for the Treatment of Bifurcations. Can a Bifurcation Be Treated Without Stents？ J Interv Cardiol，2016 ，29（4）：348-356.

［23］ Mok KH， Wickramarachchi U， Watson T，et al. Safety of bailout stenting after paclitaxel-coated balloon angioplasty. Herz，2017，42（7）：684-689 .

［24］ Basavarajaiah S， Latib A， Hasegawa T， et al. Assessment of eき cacy and safety of combining “paclitaxel” eluting balloon and“limus” eluting stent in the same lesion. J Interv Cardiol，2013 ，26（3）：259-263.

［25］ 张立新，王春梅，嵇诚，等.药物涂层支架对冠心病合并糖尿病患者的临床效果.中国心血管病研究，2009，7（1）：38-39.

［26］ Cortese B， Silva Orrego P， Agostoni P， et al. Eあ ect of Drug-Coated Balloons in Native Coronary Artery Disease Left With a Dissection. JACC. JACC Cardiovasc Interv，2015 ，8（15）：2003-2009.

［27］ Belkacemi A， Stella PR， Chunlai S， et al. Angiographic fate of side branch dissections in bifurcation lesions treated with a provisional single stenting strategy：a post-hoc analysis of the international multicenter randomized DEBLUT stady. Catheter Cardiovasc Interv，2014，83（4）：539-544.

R543.3

10. 3969/j. issn. 1004-8812. 2017. 11. 008

450052 郑州，郑州大学第一附属医院心血管内科

邱春光，Email：qiuchunguang0123@163.com

2017-05-01）