心房颤动患者发生抗凝相关颅内出血后的抗凝策略

冯若璇 综述 秦明照 审校

(首都医科大学附属北京同仁医院老年医学科，北京 100730)

心房颤动是常见的心律失常，其主要的并发症是引起血栓栓塞。口服抗凝药(oral anticoagulants,OAC)是心房颤动患者预防卒中/系统性栓塞事件的首选用药。然而，抗凝作用与出血风险并存，其中后果最严重、死亡率最高的并发症就是颅内出血(intracranial hemorrhage,ICH)。当心房颤动患者发生ICH后，是否恢复抗凝治疗及恢复抗凝治疗的时机尚存争论，临床医师在重启抗凝治疗时需要平衡卒中及再出血的风险，尽可能使患者获益，现就此问题综述如下。

1 心房颤动患者血栓栓塞风险

血栓栓塞事件是心房颤动患者最主要的并发症，其中90%为脑动脉栓塞，这是心房颤动患者最主要的致残及致死原因。目前，各大指南推荐CHA2DS2-VASc评分预测心房颤动患者脑卒中的风险[1-3]，包括充血性心力衰竭/左室射血分数≤40%、高血压病史、年龄≥75岁、糖尿病、卒中/短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)/栓塞、血管病变、年龄65～74岁之间和女性(其中年龄≥75岁和卒中/TIA/栓塞为2分，余为1分)，最高9分。随着得分的增高，卒中年发生率也增高。相比较更早的CHA2DS2评分，增加了年龄分层、女性和血管疾病，能更准确地识别低危患者，且更适用于老年患者的分层。2016年欧洲心脏协会(European Society of Cardiology,ESC)心房颤动管理指南[3]推荐，所有CHA2DS2-VASc积分≥2分的男性、≥3分的女性应考虑接受OAC治疗，如无新型口服抗凝药(non-vitamin K antagonist oral anticoagulant,NOAC)的禁忌证，应首选NOAC，次选维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist,VKA)，如华法林。

2 心房颤动患者出血风险

虽然OAC可显著减少心房颤动患者的血栓栓塞事件及死亡率，但同时也可引起出血，其中最致命的是ICH，其次为消化道出血。关于心房颤动患者的出血风险评估工具主要包括：(1)HAS-BLED评分[4]：[高血压(收缩压>160 mm Hg)(1 mm Hg=0.133 3 kPa)]、脑卒中、出血史、国际标准化比值易波动、老年(如年龄>65岁)、肝功能异常、肾功能异常、药物、嗜酒各1分；(2)HEMORR2HAGES评分[5]：肝/肾功能衰竭、酒精滥用、恶性肿瘤、年龄>75岁、血小板计数或功能减低、未控制的高血压、贫血、遗传因素(CYP2C9 基因多态性)、跌倒高风险(包括神经变性和精神疾病)、卒中史各1分，再出血风险(出血史)2分；(3)ABC评分[6]：年龄、生物标志物(血红蛋白、生长分化因子-15、高敏肌钙蛋白)、临床病史(出血史)等。曾有研究显示，在评估心房颤动患者出血风险时，HAS-BLED评分优于HEMORR2HAGES评分，而近期的研究提示，ABC评分比HAS-BLED评分更胜一筹[6]，但目前仍缺乏评价所有出血评分预测效果的大规模临床试验。尽管近几年推出了一些新的评分方法，但因为这些评分方法相对复杂，限制了其临床应用。目前大多数心房颤动指南/专家建议推荐HAS-BLED评分，该评分主要针对平均年龄66岁、老年合并症较少的患者，而HEMORR2HAGES评分更适用于应用VKA的高龄患者。2016年ESC心房颤动管理指南[3]不再推荐具体的出血风险评估工具，而是给出了一系列可纠正的出血危险因素(高血压、国际标准化比值不稳定、药物诱发性出血、过量饮酒)；可能纠正的出血危险因素(贫血、肝肾功能受损、血小板计数或功能下降)；不可纠正的出血风险因素(年龄、大出血或卒中病史、依赖透析的肾脏疾病或肾移植、肝硬化、恶性肿瘤、遗传)和出血风险因素的生物标志物(高敏肌钙蛋白、生长分化因子-15、血清肌酐/估计的肌酐清除率)。2015年中国心房颤动专家建议[7]推荐用HAS-BLED评分来预测心房颤动患者的出血风险，评分≥3分时提示出血风险增高。

卒中和出血风险因素有部分重叠，如年龄、高血压和既往卒中史，高血栓风险同时意味着高出血风险。部分临床医生可能担心发生主要出血事件而放弃应用OAC，但事实上此类患者抗凝治疗的临床净获益可能更大，所以不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗的禁忌证，而是应该积极寻找并纠正可逆出血风险因素。

3 心房颤动患者发生ICH后恢复口服抗凝治疗的获益与风险

ICH是心房颤动患者应用OAC最严重的并发症之一，致残及致死率高。ICH在亚洲人中更常见。据统计，中国各种原因所致ICH的患病率达252.2/10万人年[8]，其病死率很高(1个月时为40%，1年时为54%)，12%～39%的幸存者可以长期生活自理[9]。许多内科医师过度担心复发性ICH及其严重后果，选择放弃恢复OAC治疗。然而，有研究显示，相比较无ICH的心房颤动患者，既往ICH的心房颤动患者的卒中/系统性栓塞/TIA和全因死亡率更高，ICH幸存者血栓栓塞事件的绝对风险在发生ICH后的前90 d内明显增加，可达约20%[10]。此外，有研究显示，即使短暂停用OAC也会增加脑卒中风险[11]。因此，心房颤动患者发生ICH后，平衡栓塞及再出血的获益/风险比成为是否恢复OAC治疗的关键。现有的观察性研究认为ICH后重启抗凝治疗可明显减少血栓栓塞及死亡率，不明显增加主要复发性出血。

德国一项回顾性队列研究纳入了来自19个三级护理中心，共719例抗凝药物相关ICH的幸存者(平均年龄74.1岁)，其中172例患者重启VKA治疗，共随访1年，结果显示重启OAC治疗可降低缺血性并发症(包括缺血性脑卒中、TIA、肺、胃肠道或四肢的栓塞、心肌梗死)的发生率(重启OAC组：5.2%,未重启OAC组：15%，P< 0.001)，两组出血并发症无显著差别(8.1 %vs 6.6 %，P=0.48)[12]。

丹麦一项国家注册研究入选了1997—2013年中，1 752例接受OAC治疗后并发ICH的心房颤动患者，根据治疗方案分为3个组：OAC组(大部分为VKA，仅少数应用NOAC)、不治疗组及抗血小板药物组，并随访1年。结果显示3个组缺血性卒中/全身性栓塞以及全因死亡率分别为13.6例/100人年、27.3例/100人年和25.7例/100人年，上述风险在OAC组中明显降低。3个组的ICH复发率无显著差异[13]。

一项荟萃分析共纳入了8项研究，共5 306例ICH患者，年龄69～78岁，几乎所有的研究都是应用VKA抗凝治疗。1 899例(35.8%)患者恢复抗凝治疗，治疗组复发性ICH的发生率为8.7%，未治疗组复发性ICH的发生率为7.8%，两组间无显著差异。在评价血栓栓塞事件方面，研究选取其中2 044例患者,38.4%患者重启抗凝治疗，治疗组和非治疗组的血栓事件发生率分别为6.7%和17.6%，结果提示重启抗凝治疗可降低血栓栓塞事件，未增加复发性ICH[14]。

瑞典国家卒中登记研究纳入了2005—2012年共2 619例心房颤动合并脑出血的幸存者，当ICH后8周将患者分为抗凝(未提及OAC种类及比例)、抗血小板药物及未用药组，ICH后3年血栓事件发生率分别为6.3%、18.8%和13.8%，出血性事件分别为6.9%、3.9%和4.4%。提示与不重启抗凝治疗的患者相比，在合适的时间内重启抗凝治疗不仅可减少栓塞事件的风险(95%CI-13.9%～-1.0%)，也能减少血管性死亡和非致死性卒中的风险，同时不显著增加主要出血风险(95%CI-3.7%～8.7%)[15]。

目前仅有少数研究纳入了重启NOAC的患者[13,16]，但应用NOAC的患者数量很少，且未单独对该亚组进行统计学分析，仍缺乏心房颤动患者ICH后重启NOAC获益与风险的临床数据。近期有个研究，关于心房颤动患者发生主要出血事件后，比较重启华法林和达比加群的临床结局，根据主要出血前后抗凝治疗方案进行分组：达比加群-达比加群组、达比加群-不抗凝治疗组、达比加群-华法林组、华法林-华法林组、华法林-不抗凝组、华法林-达比加群组，复发性ICH发病率最高的一组为华法林-华法林组(25%)，但未对ICH相关的数据进行统计学分析[17]。

4 ICH后重启抗凝治疗策略

发生ICH的心房颤动患者，血栓和出血风险均增高，短暂停用抗凝药物会增加血栓栓塞风险，但抗凝治疗亦存在复发性出血风险，这使得此类患者的治疗方案面临两难境地。2016年ESC冠心病/心房颤动患者出血后抗栓治疗专家共识[18]建议，在所有有明确适应证的患者，只要不是危及生命的ICH或颅外出血，应考虑重启口服抗栓药物治疗。若血栓风险高于复发性出血风险，建议继续抗栓药物治疗；若血栓风险和出血风险相当，建议仅短暂或暂时中断抗栓治疗；若出血风险高于血栓风险，建议根据情况减少抗栓药物的数量和/或剂量。

在对比NOAC与华法林疗效及安全性的随机临床试验中，排除了既往出现ICH的患者，因此，目前尚缺乏心房颤动患者ICH后恢复抗凝获益/风险的前瞻性研究[19]。一项荟萃分析显示，相比较华法林，心房颤动患者应用NOAC(如达比加群、阿哌沙班及依杜沙班)所致的出血性卒中风险更低[20]；与非亚洲人相比，亚洲人应用NOAC所致ICH风险更低[21]。

现有的研究关于恢复抗凝治疗的时机结论不一。一项包括234例华法林相关ICH患者的回顾性研究，随访中位时间为69周，结果显示恢复华法林治疗的最佳时机为ICH后的10～30周[22]。瑞典一项纳入2 619例心房颤动合并ICH的幸存者的研究认为，该人群启动抗凝治疗的最佳时间似乎是在ICH后的7～8周[15]。

2014年非瓣膜病心房颤动患者应用NOAC中国专家建议[23]：发生ICH后应寻找并纠正病因，否则抗凝是禁忌的。如血栓风险高且出血风险低，稳定至少14 d，最好1个月后，经影像学检查证实无再出血，重新开始NOAC。

2015年中国心房颤动专家建议[7]：发生与华法林相关的ICH患者，在随访头颅电子计算机X射线断层扫描确定颅内血肿逐步吸收后，大多数可在ICH后2～4周重新开始抗凝药物治疗，也可考虑改为NOAC。

2016年ESC心房颤动管理指南[3]：现有的证据表明心房颤动患者可在4～8周后恢复抗凝(Ⅱb)。

2016年台湾心房颤动管理指南[2]：若心源性栓塞风险高而新发ICH风险低，可在ICH后4～8周重启NOAC。若心源性栓塞风险低而新发ICH风险高，需评估是否存在以下ICH危险因素：脑叶出血、皮质出血、淀粉样血管病、严重脑白质病变、磁共振可见多发微出血、慢性酒精中毒、经皮冠脉介入术后需要双联抗血小板药物治疗。

2017年亚太心律协会心房颤动患者卒中预防共识[24]：高心源性栓塞风险、CHA2DS2-VASc评分≥6分、且低ICH风险的心房颤动患者，可在ICH后4～8周重启OAC，NOAC可能降低CHA2DS2-VASc评分的阈值[25]。若心源性栓塞风险低而ICH风险高，可能应该停用NOAC。

有研究发现出血部位也与是否恢复抗凝治疗有关。既往的研究认为脑叶出血后不宜抗凝治疗，2015年ESC老年人抗栓专家共识[26]也提出，ICH后应特别谨慎考虑重启抗栓治疗，尤其是脑叶出血的患者，它的复发性出血概率比深部出血更高。然而最近有学者对三项研究进行了荟萃分析提示，脑叶出血后重启OAC治疗与死亡风险下降、功能结局改善及缺血性卒中风险减少相关，仍有获益[27]。

5 小结

抗凝治疗相关ICH是心房颤动患者最严重的并发症之一，出血后患者的血栓栓塞风险及出血风险均增高。只要有明确而且强抗栓适应证，即使是大出血(非危及生命的ICH或颅外出血)，应考虑重启OAC治疗，但需识别出血特点、纠正可逆出血危险因素、平衡血栓栓塞风险及再出血风险。不同指南/专家建议对ICH后恢复抗凝治疗时机的推荐不尽相同，还需要更多临床试验及真实世界研究提供证据，在决定是否重启抗凝治疗时需要心内科、神经内科、老年科等多学科团队综合评估患者的情况，与患者及家属充分沟通后制定个体化治疗方案。

[1] January CT,Wann LS,Alpert JS,et al.2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society[J].J Am Coll Cardiol,2014,64(21):1-76.

[2] Chiang CE,Wu TJ,Ueng KC,et al.2016 Guidelines of the Taiwan Heart Rhythm Society and the Taiwan Society of Cardiology for the management of atrial fibrillation[J].J Formos Med Assoc,2016,115(11):893-952.

[3] Kirchhof P,Benussi S,Kotecha D,et al.2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS[J].Kardiol Pol,2016,74(12):1359-1469.

[4] Pisters R,Lane DA,Nieuwlaat R,et al.A novel user-friendly score(HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation:the Euro Heart Survey[J].Chest,2010,138(5):1093-1100.

[5] Gage BF,Yan Y,Milligan PE,et al.Clinical classification schemes for predicting hemorrhage:results from the National Registry of Atrial Fibrillation(NRAF)[J].Am Heart J,2006,151(3):713-719.

[6] Hijazi Z,Oldgren J,Lindback J,et al.The novel biomarker-based ABC (age,biomarkers,clinical history)-bleeding risk score for patients with atrial fibrillation:a derivation and validation study[J].Lancet,2016,387(10035):2302-2311.

[7] 中国医师协会心律学专业委员会心房颤动防治专家工作委.心房颤动:目前的认识和治疗建议-2015[J].中华心律失常学杂志,2015,19(5):321-384.

[8] Wang W,Jiang B,Sun H,et al.Prevalence,incidence and mortality of stroke in China:results from a nationwide population-based survey of 480,687 adults[J].Circulation,2017,135(8):759-771.

[9] An SJ,Kim TJ,Yoon BW,et al.Epidemiology,risk factors,and clinical features of intracerebral hemorrhage:an update[J].J Stroke,2017,19(1):3-10.

[10] Nielsen PB,Larsen TB,Gorstrasmussen A,et al.Intracranial hemorrhage and subsequent ischemic stroke in patients with atrial fibrillation:a nationwide cohort study[J].Chest,2015,147(6):1651-1658.

[11] Sherwood MW,Douketis JD,Patel MR,et al.Outcomes of temporary interruption of rivaroxaban compared with warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation:results from the rivaroxaban once daily,oral,direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation(ROCKET AF)[J].Circulation,2014,129(18):1850-1859.

[12] Kuramatsu JB,Gerner ST,Schellinger PD,et al.Anticoagulant reversal,blood pressure levels,and anticoagulant resumption in patients with anticoagulation-related intracerebral hemorrhage[J].JAMA,2015,313(8):824-836.

[13] Nielsen PB,Larsen TB,Skjoth F,et al.Restarting anticoagulant treatment after intracranial hemorrhage in patients with atrial fibrillation and the impact on recurrent stroke,mortality,and bleeding:a nationwide cohort study[J].Circulation,2015,132(6):517-525.

[14] Murthy SB,Gupta A,Merkler AE,et al.Restarting anticoagulant therapy after intracranial hemorrhage a systematic review and meta-analysis[J].Stroke,2017,48(6):1594-1600.

[15] Pennlert J,Overholser R,Asplund K,et al.Optimal timing of anticoagulant treatment after intracerebral hemorrhage in patients with atrial fibrillation[J].Stroke,2017,48(2):314-320.

[16] Ottosen TP,Grijota M,Hansen ML,et al.Use of antithrombotic therapy and long-term clinical outcome among patients surviving intracerebral hemorrhage[J].Stroke,2016,47(7):1837-1843.

[17] Hernandez I,Zhang Y,Brooks MM,et al.Anticoagulation use and clinical outcomes after major bleeding on dabigatran or warfarin in atrial fibrillation[J].Stroke,2017,48(1):159-166.

[18] Halvorsen S,Storey RF,Rocca B,et al.Management of antithrombotic therapy after bleeding in patients with coronary artery disease and/or atrial fibrillation:expert consensus paper of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis[J].Eur Heart J,2017,38(19):1455-1462.

[19] Paciaroni M,Agnelli G.Should oral anticoagulants be restarted after warfarin-associated cerebral haemorrhage in patients with atrial fibrillation?[J].Thromb Haemost,2014,111(1):14-18.

[20] Almutairi AR,Zhou L,Gellad WF,et al.Effectiveness and safety of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants for atrial fibrillation and venous thromboembolism:a systematic review and meta-analyses[J].Clin Ther,2017,39(7):1456-1478.

[21] Wang KL,Lip GY,Lin SJ,et al.Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants for stroke prevention in Asian patients with nonvalvular atrial fibrillation:meta-analysis[J].Stroke,2015,46(9):2555-2561.

[22] Majeed A,Kim YK,Roberts RS,et al.Optimal timing of resumption of warfarin after intracranial hemorrhage[J].Stroke,2010,41(12):2860-2866.

[23] 中华心血管病杂志血栓循证工作组.非瓣膜病心房颤动患者应用新型口服抗凝药物中国专家建议[J].中华心血管病杂志,2014,42(5):362-369.

[24] Chiang CE,Okumura K,Zhang S,et al.2017 consensus of the Asia Pacific Heart Rhythm Society on stroke prevention in atrial fibrillation[J].J Arrhythmia,2017,33(4):345-367.

[25] Chao TF,Liu CJ,Liao JN,et al.Use of oral anticoagulants for stroke prevention in patients with atrial fibrillation who have a history of intracranial hemorrhage[J].Circulation,2016,133(16):1540-1547.

[26] Andreotti F,Rocca B,Husted S,et al.Antithrombotic therapy in the elderly:expert position paper of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis[J].Eur Heart J,2015,36(46):3238-3249.

[27] Biffi A,Kuramatsu J,Leasure A,et al.Resumption of oral anticoagulation after intracerebral hemorrhage is associated with decreased mortality and favorable functional outcome[EB/OL].http://m.medsci.cn/article/show_article.do?id=8bf1902238d.