金属支架治疗气管支气管结核研究进展

李付琦 白 冲

气管支气管结核(tracheobronchial tuberculosis, TBTB)是指发生在气管、支气管的黏膜、黏膜下层、平滑肌、软骨及外膜的结核病[1-3]。TBTB可导致气道内膜弥漫性的肉芽肿形成、溃疡和假膜形成，会导致气管、支气管狭窄[4]。TBTB是我国造成良性气道狭窄的主要病因[5-6]。以往传统治疗TBTB狭窄的方法是袖状肺叶切除术，即将狭窄阻塞病变的支气管或连同受累肺叶一并切除[7]。但TBTB属于良性病，手术治疗会对患者肺功能造成不可逆的损伤，严重影响患者的生活质量。随着支气管镜技术的不断进步，越来越多的支气管镜下的介入治疗方法应用于良性气道狭窄[8]。Han等[9]首次在TBTB狭窄的患者中使用金属支架，并在6个月的随访中取得了较好的治疗效果。但随后大量关于金属支架在治疗良性气道狭窄中应用的并发症被报道[10-12]。2005年美国食品药品监督管理局对金属支架治疗良性气道狭窄的应用发出警告。虽然发出了警告，但医师对于金属支架在良性气道狭窄，尤其是TBTB狭窄中的应用仍得不到一致性的意见[10, 13-15]。本文总结了国内外关于金属支架治疗TBTB狭窄的研究进展，旨在挖掘金属支架在治疗TBTB狭窄的应用价值。

一、TBTB狭窄的患者特点

TBTB起病隐匿，当患者出现严重的咳嗽、呼吸困难或胸痛等症状时，才会在影像学(胸部CT或胸片)的辅助检查下发现患病，进而在支气管镜检查中明确诊断。在一个前瞻性研究中，429例肺结核患者均行支气管镜检查，结果233例患者(54.3%)发现有TBTB的发生，女性患者、症状的持续时间(>4周)和结核病初治是TBTB发生的独立危险因素[16]。很多研究也同样证实了在TBTB狭窄的患者中，女性均高于男性。推测女性患者因为社会文化因素不愿意吐痰，结核杆菌从而容易定植，但真正的原因还没有被证实[17]。Um等[18]的回顾性研究证实，年龄>45岁、单纯或合并纤维瘢痕增生和症状出现到接受正规抗结核治疗时间超过90 d，是TBTB造成气道内持续狭窄的危险因素。

二、金属支架治疗与气道狭窄类型

根据支气管镜下表现和组织病理学，我国将TBTB狭窄分为6种类型：Ⅰ型炎症浸润性、Ⅱ型溃疡坏死型、Ⅲ型肉芽增值型、Ⅳ型瘢痕狭窄型、Ⅴ型管壁软化型和Ⅵ型淋巴结瘘型[3]。李强等[19]在47例金属支架治疗TBTB狭窄患者中展开回顾性研究，随访4～6个月后，11例(23.4%)出现了再狭窄，其中Ⅱ型和Ⅲ型狭窄的再狭窄发生率分别为66.67%和50.00%，Ⅳ型和Ⅴ型再狭窄发生率不到10%。因气道软化而发生的良性狭窄更适合使用金属支架治疗，支架置入后无肉芽组织增生发生时间明显长于结构性气道狭窄，如瘢痕狭窄(396 dvs. 95 d，P=0.02)[20]。在回顾性研究重度瘢痕狭窄的20例TBTB患者中，19例置入金属支架，随访的6个月内，10.5%的患者发生了再狭窄，且经持续治疗后效果仍难以维持[21]。而针对瘢痕狭窄患者，对比多种治疗方法后，李王平等[22]认为高压球囊扩张是有效且主要的治疗方法。

结合我国指南和研究结果，狭窄类型为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型狭窄的患者尚处于临床活动期，金属支架置入后再狭窄发生率高，不合适使用金属支架置入治疗[3]。因气道壁软化而发生狭窄的患者，金属支架可以为狭窄气道内提供长时间的支撑作用，有较好的疗效；瘢痕狭窄的患者在球囊扩张等治疗无效的情况下，可以考虑金属支架置入治疗。

三、金属支架的置入时间

金属支架优势在于可以快速开放狭窄段气道，起到良好的支撑作用。研究表明金属支架置入术3 d后，因左主支气管完全闭塞而不张的左肺均完全复张；7 d后，原闭塞支气管管腔扩展至(9.17±1.24)mm[23]。在金属支架起到短期作用后，金属支架合适的置入时间一直是学者们热议的话题，也没有一致性的结论。Kim等[14]在良性气道狭窄患者中的研究表明，金属支架置入6个月后取出组比置入2个月后取出组的复发率低(41.7%vs. 83.3%，P=0.045)并能更长时间的保持气道通畅(39.7±7.8vs. 9.4±5.4 个月，P=0.001)。该研究结果可能说明支架置入时间越长，治疗效果更好。在Fortin等[24]的研究中，2例患者接受了金属支架的长期置入且无明显并发症，13例患者在金属支架置入后约7.4个月后取出，其中9例患者(69.2%)在随访中无需进一步的介入治疗。而Zhou等[15]在良性气道狭窄中行金属支架置入2～4周后取出支架，复发率远低于Kim等[14]支架置入2个月的复发率(45.0%vs. 83.3%)，在TBTB患者中有59.1%的患者3年内没有症状复发。黄锐等[25]在良性气道狭窄患者中对照了球囊扩张和临时性金属支架置入，疗程都为2个月，在6个月后的随访结果表明，临时性金属支架置入组相对于球囊扩张组的气促评分显著降低、狭窄段的管腔直径显著升高。

综合目前的研究结果，尚没有仅对于金属支架治疗TBTB狭窄的研究，医师们更倾向与短期临时性使用金属支架(置入时间2个月左右)，我国的指南中也推荐金属支架取出时间为置入后30天内，最长不应超过60天[3]。但更长时间的置入金属支架，可能会起到更好的治疗效果，这点已经在硅酮支架治疗TBTB狭窄中得到证实[26]。更多的关于金属支架置入时间的讨论可以围绕金属支架长期置入在TBTB狭窄中的应用和长随访的调查，填补这部分数据的空白。

四、支架置入后的雾化吸入

雾化吸入抗结核药物治疗TBTB已经有明确的研究证实。朱海洋等[27]将74例TBTB患者随机分成实验组和对照组各37例，对照组仅行支持治疗，实验组在支持治疗基础上采用生理盐水20 ml+200 mg异烟肼+5 mg地塞米松雾化吸入，结果实验组总有效率显著高于对照组(94.59%vs. 78.38%，P<0.05)。郑丽华[28]对TBTB患者采用正规抗结核治疗+雾化吸入(异烟肼300 mg+链霉素500 mg+生理盐水20 ml，1次/d)，1个月后痰菌转阴率91.18%，效果显著。说明雾化吸入给药配合全身抗结核治疗在治疗TBTB上疗效确切，但雾化能否减少支架置入后的并发症发生率还需进一步的研究探讨。有研究在重度良性气道狭窄中联合使用金属支架置入和布地奈德雾化吸入，实验组在金属支架置入术后采用布地奈德2 mg+0.9%氯化钠2 ml，2次/d，连续吸入2周的雾化方案，对照组只行金属支架置入术。实验组介入手术6个月后气道直径>对照组(0.550±0.059 cmvs. 0.450±0.067 cm，P<0.05)，说明布地奈德联合金属支架置入能降低再狭窄程度[29]。

临床实践中常在支架置入术后嘱患者雾化，能有效排痰，后续研究可以对比抗结核药物、激素或其他雾化药物，观察雾化吸入能否降低金属支架在TBTB狭窄中并发症的发生率，提高预后疗效。

五、支架置入后并发症的发生和处理

金属支架置入后虽然短期内能够得到很好的治疗效果，但其并发症的发生是影响支架置入治疗预后的主要因素。为防止并发症发生，金属支架置入后半年内应密切随访，一旦发生并发症，应在早期进行干预[19]。目前尚无研究证实与金属支架置入后的并发症发生相关的危险因素，Eom等[26]在使用硅酮支架治疗TBTB狭窄后发生再狭窄的人群中发现，气管壁厚度与肉芽组织增生明显相关，其结果对金属支架置入治疗后并发症产生评估有一定的借鉴意义。

最常见的并发症包括肉芽组织增生、粘液阻塞、支架断裂、支架移位和细菌定植等。在良性气道狭窄中金属支架置入后肉芽组织增生发生率为19%～47.8%[15, 20, 30-31]，支架移位发生率为4.7%～6.9%[13, 30]。在支架置入后，有80%的概率会发生细菌定植，包括假单胞菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和克雷伯氏菌等[32]。而不使用支架置入治疗，仅仅用硬质支气管镜介入治疗气道狭窄，细菌定植的发生率下降了20%[33]。

处理支架置入后并发症的主要方式为经支气管镜对症处理，包括高频电刀、冷冻、激光及氩气刀等。但不同治疗方式的优先级不同，过度烧灼有时会刺激肉芽组织的过度增生，对于瘢痕形成趋势者，定期行球囊扩张治疗可能是更好的选择[19]。经过治疗后，一部分并发症能够有效处理，并且金属支架内能保持通畅[10, 34]，但在部分患者中并发症无法控制，最终可能导致原狭窄段支气管闭锁、单侧肺不张等[35]。

六、金属支架的取出

金属支架取出的适应证包括：支架腔内大量肉芽组织增生，且无法通过支气管镜下进行控制；金属支架断裂或因材料老化导致支架功能下降；完成金属支架治疗方案[11-12]。金属支架取出后并发症主要有：支架断裂残留、气道黏膜撕裂出血、再狭窄、需要金属支架或硅酮支架重新置入、术后需要机械通气或张力性气胸等[11-13]。并发症一旦产生，意味着患者需要长时间的支气管镜介入治疗[13]。因金属支架取出后并发症无法预测，并且潜在对患者有更大的损伤，是金属支架无法推广应用在良性气道狭窄患者中的原因之一[36]。综合目前的研究，金属支架的类型包括覆膜支架或非覆膜支架和有无调节线，影响金属支架取出后的并发症产生。覆膜金属支架在短期置入治疗后，取出较容易，因支架取出而产生的并发症较少[14, 24, 37-38]；非覆膜金属支架在置入治疗后，因支架腔内会有肉芽组织增生和瘢痕增生等原因，取出时常会产生各种并发症出现，有时需要热治疗清理肉芽或瘢痕组织，才能取出金属支架[11, 13]。在两端有调节线的金属支架，更容易在金属支架置入后对支架进行调整和取出[15]。同时，为保证金属支架取出时的患者安全，金属支架取出操作需要使用硬质支气管镜和鳄口钳，对操作者的技术要求高，需要在有能力处理危及生命并发症的中心进行操作[11-13]。

综上所述，TBTB起病隐匿，镜下表现较复杂，从治疗结果的角度，金属支架是治疗的有效方法之一。建议：①TBTB应遵循尽早发现、尽早治疗的原则，在所有初治和复治肺结核的患者中均行支气管镜检查；②如诊断TBTB，应在全身抗结核治疗的基础上，同时雾化和经支气管腔内灌注抗结核药物；③对于Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型不建议使用金属支架治疗，Ⅳ型和Ⅴ型的TBTB患者，在冷冻、球囊扩张等治疗无明显改善的情况下，尝试使用金属支架治疗；④在没有明显并发症产生的情况下，在置入后2个月取出，观察有无取出后再狭窄情况的发生；若在支架置入后发生了肉芽组织增生、瘢痕增生且经支气管镜无法控制，应尽早将金属支架移除，尝试其他治疗方案。

目前很多问题还处于研究的空白，如合适的患者选择、支架置入时间、支架后雾化及支架取出时机等。更多研究还可以从基因层面解释易发肉芽组织增生的患者类型、缓解肉芽组织或瘢痕组织的增生方法及大型前瞻性队列研究等方面深入展开，让金属支架能够为更多的TBTB患者发挥最优的治疗作用。