再生障碍性贫血感染的研究进展

吴玉红，邵宗鸿

再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）是一种外周全血细胞减少的骨髓衰竭综合征。免疫介导的造血干、祖细胞损伤是发病机制的主要环节，免疫异常导致的造血微环境改变和遗传易感性也发挥重要作用。重型再生障碍性贫血（severe aplastic anemia，SAA）病情危重，如不及时治疗，患者会很快死亡。再障患者中性粒细胞减少增加感染的概率，主要是细菌和真菌感染。再障患者常伴有严重和持久的中性粒细胞减少，感染是导致死亡的最主要原因［1-2］。本文对免疫抑制治疗（immunosuppressor therapy，IST）AA患者常合并的侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）、细菌感染、病原体、寄生虫和病毒感染的研究进展进行综述。

1 流行病学和病因

AA是一种少见病，我国发病率为0.76/10万，西方国家为0.2/10万。SAA需要符合至少两项血液学标准：（1）中性粒细胞绝对值（ANC）＜0.5×109/L。（2）网织红细胞绝对值＜60×109/L，血小板计数＜20×109/L。某些药物、化学试剂、毒素和某些病毒感染可能与AA有关。但大多数AA的病因不明［3］。

2 病理生理和治疗

AA分先天性和获得性。先天性再障常见于儿童，多伴有特征性的身体发育异常，但并不是所有患儿都存在。绝大多数再障为获得性，发病有20岁之前和60岁以后2个高峰。再障的骨髓衰竭是自身反应性细胞毒性T淋巴细胞介导的造血功能免疫破环的结果。部分SAA患者出现端粒缩短和端粒修复复合物基因突变。近期研究发现，部分AA患者存在克隆性造血［4］。

SAA治疗的方法包括造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）和IST。儿童和年轻SAA患者如果有HLA相合的同胞供者，可行HSCT。年龄大和无HLA相合同胞供者的年轻SAA患者可行IST。两者治疗方法的长期疗效大致相当。无关供者的HSCT只适用于适合移植但没有HLA相合的同胞供者，并且IST治疗无效的患者［5］。目前IST的标准治疗方案是联合应用抗胸腺细胞球蛋白（anti-thymocyte globulin，ATG）和环孢素A（CsA），有效率在60%～70%左右。难治SAA再次应用IST的有效率约为1/3，复发SAA患者再次应用IST的有效率约为2/3。除了AA本身容易感染外，治疗也增加了感染的概率。目前，输血和抗真菌治疗水平的提高使SAA的生存率明显提高［6］。

3 免疫损害及其对感染的影响

重度、持续的中性粒细胞减少是SAA患者发生细菌感染和IFD的最主要危险因素。侵袭性肺曲霉菌病是SAA死亡的主要原因，而T淋巴细胞缺陷相关肺囊虫肺炎在未治疗的SAA患者很少见，IST治疗后发生率会上升［7-8］。

AA患者和肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少患者的免疫妥协状态并不相同，因此感染也不一样。肿瘤患者中性粒细胞减少通常与细胞毒药物治疗有关，骨髓抑制能导致宿主防御机制的缺陷，导致黏膜完整性的破坏。AA患者主要为中性粒细胞减少，导致反复细菌感染或IFD。与化疗患者相比较，AA患者皮肤黏膜完整。化疗导致的黏膜破坏和中性粒细胞减少使肿瘤患者容易感染肠道来源细菌，如大肠埃希菌和白色念珠菌。而AA患者长期中性粒细胞减少，更容易感染呼吸道真菌，如曲霉菌属和接合菌属。细菌方面，革兰阳性细菌比较常见，如葡萄球菌，这可能与中心静脉导管的使用相关［1-2］。

4 感染与免疫妥协类型的关系

SAA治疗后感染的概率会增加。AA免疫抑制治疗的基础是ATG和CsA。ATG联合CsA，以及预防ATG血清病的糖皮质激素，会导致严重的T细胞耗竭和功能障碍。AA患者DNA病毒感染的概率增高，包括水痘-带状疱疹病毒（varicella zoster virus，VZV）、单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）、巨细 胞 病 毒（cytomegalovirus，CMV）和 EB 病 毒（Epstein-Barr virus，EBV），感染多发生于T细胞功能低下时期。应用环磷酰胺也可导致T细胞减少、黏膜损伤，出现消化道来源的革兰阴性细菌感染［9-10］。

4.1 侵袭性真菌感染 真菌感染是免疫妥协患者死亡的重要原因，IFD是再障患者死亡的主要原因之一。血液系统疾病常合并IFD，曲霉菌属是最常见的IFD致病菌。曲霉菌是环境中普遍存在的嗜热、需氧真菌，包括菌丝和子囊孢子。曲霉菌通过呼吸道进入人体。侵袭性曲霉菌感染最常见的类型是烟曲霉，其次是土曲霉、黄曲霉和黑曲霉。侵袭性肺曲霉菌病病死率为70%～90%，是SAA患者最严重的真菌感染［7-10］。AA患者免疫系统存在多方面异常，以至机体不能有效地规避和克服曲霉菌感染。巨噬细胞是防御曲霉菌分生孢子的第一道防线，成熟中性粒细胞是防御菌丝体的主要细胞。粒细胞缺乏是IFD的易感因素，粒细胞减少持续时间与曲霉菌IFD预后存在明显相关［11-12］。

接合菌是SAA患者IFI第二位的病菌。接合菌是一种新发现的病原体，其导致的IFD日益增多。临床报道的毛霉菌病属于接合菌类毛霉菌属，病原体包括酒曲霉属、白霉菌、灰色小克银汉霉。毛霉菌属可导致肺、鼻、脑、胃肠道和皮肤感染。免疫妥协患者发生弥散性毛霉菌感染时预后很差，患者多在几周后死亡。免疫正常的患者，巨噬细胞破坏吸入的胞囊孢子，从而避免感染。由于毛霉菌孢子对于其他免疫防御机制高度不敏感，巨噬细胞的作用就显得尤为重要。应用糖皮质激素可破坏这种防御机制。糖皮质激素抑制巨噬细胞功能，因此增加了感染的概率。毛霉菌感染虽然并不常见，但在再障患者应该引起足够的重视。该病病死率很高，应采取积极的措施预防和治疗［2,13］。

念珠菌是免疫妥协患者IFD的常见病原菌之一，是肿瘤患者死亡的主要原因。但是，念珠菌感染在SAA中并不常见。白色念珠菌是念珠菌属中最常见的类型，是人类正常状态下存在的菌种，皮肤、胃肠道、泌尿生殖道存在的白色念珠菌是血流感染的主要来源。另外，其他一些念珠菌属如平滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌也是导致侵袭性念珠菌病的主要原因，约占所有念珠菌血症的50%左右。播散性念珠菌病虽在AA有报道，但并不常见［14-15］。

镰刀菌属导致的侵袭性真菌感染也是中性粒细胞减少患者死亡的原因之一。AA患者合并侵袭性镰刀菌属感染的主要致病菌是腐皮镰刀菌、尖孢镰刀菌。镰刀菌是土壤腐生菌、植物病原体，可导致角膜炎、皮肤伤口和指甲感染。SAA患者容易发生侵袭性感染。镰刀菌感染组织学表现多样，与侵袭性曲霉菌病不容易鉴别。两者均产生分支具有隔膜的菌丝，大小相似，两者均导致血管侵犯、血栓形成和组织坏死，使诊断和治疗十分困难。弥散性镰刀菌病可导致肺浸润、皮肤损害和鼻窦炎。弥散性镰刀菌病病死率高，预后与中性粒细胞恢复情况密切相关，局部病变可应用手术联合抗真菌治疗。弥散性病变的治疗标准方案未确定，抗真菌治疗联合细胞刺激因子和粒细胞输注可能有效［16-17］。

SAA患者也可出现其他少见的致死性真菌感染。毛孢子菌属在自然界广泛存在，存在于人呼吸道和胃肠道，可导致白血病、再障和HSCT患者发生严重的感染。毛孢子菌感染在再障中不如白血病中常见，因为AA胃肠道黏膜具有完整性。毛孢子菌对两性霉素B耐药，泊沙康唑或伏立康唑联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗可能有效［18-19］。

因为SAA中性粒细胞减少持续时间很长，尤其是IST治疗无效的患者，真菌病的预防十分重要。目前推荐需要积极进行真菌病预防的SAA患者包括重度粒细胞缺乏患者、ATG联合免疫治疗后粒细胞缺乏期和HSCT移植后粒细胞缺乏期。对于SAA患者应该严密观察，一旦考虑IFD应及早进行治疗。IFD患者常规进行CT检查，条件适合者进行支气管镜检查，确定致病菌，针对病原菌进行目标治疗。如果不能有明确的诊断，应进行经验性治疗。治疗侵袭性肺曲霉菌病和其他呼吸道真菌病的药物包括两性霉素B、伏立康唑、泊沙康唑、伊曲康唑、卡泊芬净和米卡芬净等，疗程应至肺部病变消失。但病变的消失可能需要数周，因此，真菌感染治疗疗程可能很长［20-21］。

4.2 细菌感染 研究发现AA患者革兰阳性菌感染明显高于革兰阴性菌。凝固酶阴性的葡萄球菌是最常见的革兰阳性球菌，嗜麦芽窄食单胞菌是最常见的革兰阴性菌。AA患者大肠埃希菌感染并不常见，而发热、中性粒细胞减少的肿瘤患者大肠埃希菌感染率高达43%［7-8］。

SAA患者革兰阳性菌感染明显多于肠道细菌感染，如大肠埃希菌，其中最主要的革兰阳性菌感染是凝固酶阴性的葡萄球菌。SAA患者胃肠道黏膜屏障相对完整，可能是肠道菌感染率较低的原因；而化疗可导致黏膜炎和中性粒细胞减少，革兰阴性菌常见。凝固酶阴性革兰阳性葡萄球菌感染主要与中心静脉导管有关。Torres等［22］研究发现SAA患者最常见的细菌病原体是凝固酶阴性革兰阳性葡萄球菌，其次是革兰阴性杆菌。其他革兰阳性病原体包括肠球菌、金黄色葡萄球菌、梭状芽孢杆菌、微球菌、甲型溶血性链球菌、单核细胞增生李斯特菌和蜡样芽胞杆菌。革兰阳性菌感染对于再障患者造成了严重威胁。

再障患者可以发生革兰阴性菌感染。患者免疫系统正常时，肠道菌通常并不是致病菌，部分存在于正常肠道中，是一种共生关系。再障患者经常使用抗生素，免疫系统功能低下，导致部分细菌过度增生，容易发生菌血症和细菌性败血症。最近研究发现一些革兰阴性杆菌，如嗜麦芽窄食单胞菌日益多药耐药，治疗十分困难。Torres等［22］研究发现40%的死亡患者是嗜麦芽窄食单胞菌败血症。这些细菌呈水生性，可导致导管相关性菌血症、肺炎、感染性休克。Chansumrit等［23］研究发现在100例儿童获得性再障中，革兰阴性杆菌感染是导致死亡的最主要原因。其他再障患者感染的革兰阴性病原体包括大肠埃希菌、沙门菌、脆弱拟杆菌、肺炎克雷伯杆菌、嗜水气单胞菌、铜绿假单胞菌。其中铜绿假单胞菌耐药性和致病性高，治疗较棘手。

SAA抗细菌治疗的最佳疗程还没有确定。通常，根据感染的严重程度，治疗的疗程一般为10～14 d。停抗生素后，需要对患者进行密切观察，如果病变部位已经完全正常，并不需要预防性应用抗生素。肺炎的恢复可能需要3周甚至更长的时间，应详细询问病史和查体后，根据粒缺伴发热指南治疗，通常覆盖革兰阴性菌和阳性菌。常用方案包括：头孢他啶+万古霉素，哌拉西林/他唑巴坦+万古霉素。如果怀疑有厌氧菌感染，应用碳青霉烯类抗生素［24-26］。

4.3 病毒感染 再障患者常见的病毒感染包括疱疹病毒科、社区获得性呼吸道病毒和甲型、乙型和丙型肝炎病毒。口部/唇部单纯疱疹病毒和皮肤带状疱疹病毒感染最常见。感染通常发生于ATG和CsA治疗期间，这期间T细胞的数量减少，功能减低。再障患者发生EBV和CMV疾病的概率很低，没有临床表现的亚临床激活很常见，因为具有自限性，所以不需要特殊治疗［27］。

因为大部分再障患者都在门诊治疗，所以社区获得性呼吸道病毒感染常见。包括甲型、乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒1、2、3和腺病毒［28］。熟悉活动性社区获得性病毒呼吸道感染的模式有利于判断AA患者上、下呼吸道感染病毒的类型。如果血制品病毒灭活不彻底或既往有乙型、丙型肝炎病毒感染，ATG-CsA治疗期间病毒可以激活，导致病毒性肝脏损伤［29］。

疱疹病毒的治疗可以应用阿昔洛韦及其衍生物，治疗的疗程持续到根除病毒，因为HSV容易复发，所以需要长期预防治疗［2］。

4.4 寄生虫感染 AA患者有发生寄生虫感染的报道。AA患者中性粒细胞减少，嗜酸性粒细胞也减少。嗜酸性粒细胞是免疫系统对抗寄生虫的主要细胞。粪石类圆线虫属是一种相对常见蠕虫病原体，可导致弥散性感染、感染性休克。疫区患者应该进行常规监测。因为粪石类圆线虫的检测比较困难，所以潜在感染患者可常规行抗寄生虫治疗［30］。

5 小结

感染是再障死亡的主要原因。感染最主要因素是中性粒细胞减少的程度和持续时间。常规治疗无效或不能行HSCT时，感染不可避免。再障患者革兰阳性菌感染明显多于革兰阴性菌感染。侵袭性曲霉菌感染仍然是最常见和严重的真菌感染，病死率高达80%～90%。中性粒细胞恢复与生存直接相关，粒细胞缺乏期的支持治疗至关重要。支持治疗的进展提高了再障患者的生存率，但病原体的诊断方法还需要进一步提高。治疗需要结合SAA疾病特点、本中心病原体流行情况，参考感染相关指南精确治疗。