慢性肾脏病继发甲状旁腺功能亢进的手术治疗

安宏 ，庞毅，徐辉 ，，孟祥朝△

随着肾脏替代治疗技术的不断进步和医疗保障制度的全面覆盖，终末期肾脏病患者生存时间不断延长，然而继发性甲状旁腺功能亢进（Secondary hyperparathyroidism，SHPT）发病率及严重程度不断增高，其治疗也成为临床工作中的一个难点。临床治疗主要包括药物治疗和非药物治疗两大类，其中目前临床上常见的治疗药物主要有磷结合剂（含钙磷结合剂、含铝磷结合剂、不含钙和铝的磷结合剂等）、活性维生素D制剂（骨化三醇、阿法骨化醇）及其衍生物（帕立骨化醇、度骨化醇、马沙骨化醇）、钙敏感受体激动剂（西那卡塞）三大类；非药物治疗主要包括透析、手术治疗及介入治疗。本文就慢性肾脏病继发性甲状旁腺功能亢进（CKD-SHPT）的发病机制、手术治疗及介入治疗的现状作一综述。

1 SHPT的发病机制

血清钙通过甲状旁腺细胞表面的钙敏感受体（CaSR）、1,25（OH）2D3与维生素D受体（VDRs）结合调节甲状旁腺激素（PTH）的分泌。甲状旁腺细胞的VDRs和钙敏感受体表达下调可导致甲状旁腺细胞对PTH作用抵抗，参与CKD-SHPT的发生［1］。另外，成纤维细胞生长因子23（FGF-23）-klotho蛋白轴在CKD-SHPT的发生发展中发挥着重要作用［2］。FGF-23的主要作用是增加肾的磷酸盐排泄和抑制肾脏的1α-羟化酶活性，进而抑制1,25（OH）2D3合成，而且能够直接作用于甲状旁腺，从而降低血清中PTH的水平［3］。klotho蛋白可调节肾脏离子通道和转运体活性，并调节磷、钙、钾的代谢，参与1,25（OH）2D3的生成［2］。

近年来，更多的学者从分子、细胞水平对SHPT的机制进行了深入的探索，认为MicroRNAs（miRNAs）对于甲状旁腺细胞的增殖、基因表达、PTH分泌水平等至关重要。miRNAs可能参与钙敏感受体基因表达的调控，参与调节正常甲状旁腺细胞PTH的释放以应对低钙刺激，而且在慢性低钙血症、尿毒症发展至SHPT的过程中也起重要作用［4］。Shilo等［5］在动物实验中证实了这一点。

综上所述，低钙、高磷、活性维生素D合成不足、VDR活性下降、钙敏感受体表达下调及钙离子浓度调定点的升高、FGF-23水平增高、klotho蛋白表达水平下降等均可导致CKD-SHPT的发生发展。分子水平的研究机制可能为将来SHPT的PTH分泌调控提供新的策略，从而改善CKD患者的预后。

2 手术治疗

2.1 手术适应证 国内外对于CKD-SHPT的手术适应证目前尚无一致观点。甲状旁腺切除术（parathymidectomy，PTX）被美国肾脏病基金会及日本透析医学会指南推荐为治疗伴有SHPT相关高钙血症或高磷血症，且全段甲状旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）＞800 ng/L，经内科治疗无效的SHPT患者的首选办法，若患者出现钙化防御，甚至iPTH＞500 ng/L亦为手术指征［6］。钙化防御，尤其小动脉血管的钙化，可致缺血性皮肤坏死及尿毒症性皮肤瘙痒。据统计，约20%的CKD-SHPT患者因药物治疗无效需手术治疗［7］。

2.2 甲状旁腺的定位 生理状态下甲状旁腺数目2～6个不等，通常左右各2个，上下2对共4个。上甲状旁腺位置相对比较恒定，一般位于甲状腺侧叶后缘的中部，相当于环状软骨下缘平面。下甲状旁腺位置变异最为常见，约20%的下甲状旁腺可在甲状胸腺韧带中，直至胸腺上极；或位于气管前、气管旁、胸骨甲状肌内；亦有少数位于前纵隔、胸腺内，甚至主动脉弓下方，可低达肺动脉与主动脉沟内［8］。因此，术前及术中完善对正常及病变腺体的定位工作对于手术治疗甲状旁腺疾病至关重要。

2.2.1 术前定位 术前甲状旁腺显像最常用的方法是核素显像和颈部超声。超声因其方便、经济、无创等优势在临床应用较多，但在探查异位腺体，特别是位于骨性结构和食管后方的病灶时，存在技术上的局限性。此外，超声检查的结果与操作者的经验密切相关。核素扫描显像发现甲状旁腺腺瘤的敏感度为70%～90%，是诊断单发甲状旁腺腺瘤最敏感的检查手段［9］。

曾鸣等［10］综合359例CKD-SHPT患者接受PTX治疗的临床资料，认为99m锝-甲氧基异丁基异腈（99mTc-MIBI）单光子发射计算机断层及CT断层融合显像（SPECT-CT）技术能有效融合解剖图像，提高CKD-SHPT患者甲状旁腺检测的敏感度及手术前后诊断的一致率，可对病灶进行准确解剖定位，有利于提高手术成功率。Bahl等［11］采用四维CT成像技术（4D-CT）检测甲状旁腺病变，94例患者共110个病灶，其中11例为多发病灶，单发腺体病变检出敏感度为94%（78/83），而多发腺体病变检出敏感度为59%（16/27）。然而，4D-CT尚未能广泛开展，且对甲状腺组织的辐射更大。

2.2.2 术中定位 临床上甲状旁腺的术中辅助辨认多采用亚甲蓝作为示踪剂及纳米碳负显影技术。此外，99mTc-MIBI显像结合术中γ射线探测定位技术在临床也有应用。该技术的成功往往是基于良好的术前定位，虽然不常规使用，但是也有学者认为此技术对持续性、复发性的甲状旁腺手术有帮助［12］。对于疑难病例，结合99mTc-MIBI与薄层CT扫描，必要时进行选择性颈部和纵隔静脉插管分段采血测PTH进行定位［9］。临床定位诊断方法多样，需要临床医师从多方面，如病情特点、安全有效、定位准确、经济等因素综合考虑选择合适的检查方法。同时，术中甲状旁腺的定位要求医师熟悉甲状旁腺的解剖结构。

2.3 手术方式的选择 临床实践中选择哪种术式仍有不同观点，尚无强有力的证据支持哪种手术方式对SHPT更优。目前主要有以下几种手术方式。

2.3.1 甲状旁腺次全切除术（subtotal parathyroidectomy，STP） 该术式一般切除3.5枚甲状旁腺，残留0.5枚甲状旁腺（原位保留相对增生程度轻、最小腺体的1/2或1/3），从而保留甲状旁腺的功能，残留的腺体用不可吸收缝线或钛夹予以标记。STP最主要的难度在于仅凭肉眼评估和辨认很难决定保留哪部分腺体。缺点是术后复发或高发持续性SHPT，且术后容易发生顽固性低钙血症，需终身补钙和骨化三醇，还有患低转运骨病的风险。而Polistena等［13］最近的一项回顾性研究认为，该术式对于适合肾移植的年轻SHPT患者（年龄＜65岁）较为适宜。

由于SHPT患者术后慢性肾衰导致的钙磷代谢紊乱仍然存在，残留甲状旁腺持续受刺激可能再次出现增生而需手术治疗，颈部再次手术难度增大，且更易发生喉返神经损伤。Low等［14］最近描述了一种对于传统甲状旁腺次全切除术的改进手术（subtotal parathyroidectomy and remnant relocation，SPARE），即在原有STP的基础上，将残余腺体在保证完整血供的前提下，重新安置于舌骨下带状肌群的表面。这一改进使得SPARE不仅具有SPT手术的优势，同时又避免了复发再手术时对甲状腺床的操作。考虑到文献中参加此改进手术的继发于肾衰的甲状旁腺功能亢进（hyperparathyroidism secondary to renal failure，HSRF）患者来自单中心，缺乏大样本、随机对照试验结果支持，结论有待进一步考证。

2.3.2 甲状旁腺全切除术（total parathyroidectomy，TPTX） 该术式与甲状旁腺全切除术+自体移植术（TPTX+AT）相比，复发率低，同时持续性甲状旁腺功能亢进发生率以及再手术率低［15］。虽然低甲状旁腺激素水平发生率较高，但两种术式均未导致严重的无法耐受的低钙血症或低转运性骨病［15］。Polistena等［13］的一项回顾性研究中收集了1996—2015年间253例SHPT患者资料，以65岁为年龄分界，认为大于65岁SHPT患者行TPTX效果较佳。有学者认为TPTX可能更适合全身状况差、病情危重或者不适合进行肾移植的患者［16］。随后，Shan等［17］提出了PPTX（Purge parathyroidectomy）的新型手术策略，即在由甲状软骨、双侧颈总动脉鞘和头臂动脉包围的区域内全面切除纤维脂肪组织，包括可见的或不可见的甲状旁腺，术后病理检查发现，在3例患者的“非甲状旁腺”组织中发现了超数或异位甲状旁腺组织。

2.3.3 甲状旁腺全切除+部分腺体自体移植术（total parathyroidectomy with autotransplantation，TPTX+AT） 临床为了避免TPTX后甲状旁腺功能低下，学者们提出了自体移植的方法。进行自体移植的腺体要求行快速冰冻切片检查以证实是否为增生的甲状旁腺组织，需要注意冰冻切片检查有一定的误诊率［18］，必须证实是甲状旁腺组织、且排除肿瘤后才能进行移植［19］。该术式既可有效缓解症状，同时手术时间短、手术损伤少、术后低钙血症等并发症发生率低，术后1年患者生活质量明显高于术前［20］。Chen等［21］的一篇纳入1 589例肾功能衰竭患者的Meta分析显示，TPTX+AT与SPTX两种术式在复发或持久性和再次手术率方面差异无统计学意义。Li等［22］的一项纳入1 108例SHPT患者的荟萃分析显示，TPTX+AT与TPTX在手术并发症方面差异无统计学意义，如果术后复发，可直接切除前臂种植的甲状旁腺，无需再次行颈部手术，从而可以降低术后并发症的发生率。

一项单中心的回顾性研究显示，对888例接受TPTX+AT的患者进行随访（中位随访时间为4年），该研究中自体移植物分别置于前臂肌肉组织和皮下组织，置于肌肉组织的移植物再切除的发生率较高，表明自体移植位置是移植物复发再切除的影响因素（P=0.002）［23］。根据移植物的位置不同，有肌肉内、皮下、真皮下等方式；肌肉移植常见部位有胸锁乳突肌、三角肌、前臂肌群、上臂肌群，也有学者报道了在胫骨前肌的移植［24］。还有腹腔内、腹股沟区、腹壁皮下等部位的移植。肌肉移植成活率高，但操作复杂，对机体损伤大，肌肉破坏明显；亦可因肌肉的活动使得种植物远离原始种植部位，使种植范围扩大，在移植物依赖性甲状旁腺功能亢进的情况下很难找到并移除所有移植的组织，而且分离肌肉时可能导致血肿形成，可能影响甲状旁腺组织的存活［25］。

相对肌肉移植而言，经皮甲状旁腺组织的自体移植手术方法简单、快捷，且不太可能导致移植物依赖性甲状旁腺功能亢进。如需要进行手术干预，从皮下移除自体移植腺体比从肌肉移除要容易得多［26］。此外，移植方式有种植法和注射法。种植法比较经典，且效果确切，但该法在夹取腺体时不可避免地会有碎粒黏附在镊子上，可能增加种植的难度。注射法将甲状旁腺组织制成组织悬液，注射到肌肉或者皮下。皮下注射具有损伤小、操作方便等优势，但因移植物位于脂肪层内，血供较差，移植成功率相对较低。Ng等［27］认为皮下注射的自体移植术后恢复较组织移植明显快（P=0.03），其甲状旁腺恢复的中位时间为2个月，而植入则为9个月，但2组间的复发率无显著差异。

移植的时机有即时移植和延时移植。在腺体送快速冰冻病理期间，甲状旁腺组织需临时体外保存。苏艳军等［28］进行的家兔动物实验中，电子显微镜下观察发现4℃保存后甲状旁腺细胞形态未见明显变化，主细胞线粒体轻度肿胀；30 min后进行移植的移植物可见部分空泡变性或只有部分健存甲状旁腺细胞散在分布于肌肉中，该研究结果认为甲状旁腺自体移植过程中离体甲状旁腺应保存在4℃生理盐水中，并尽可能在30 min内完成自体移植。吴英俊［29］认为在甲状旁腺即时自体移植过程中最好采用4℃DMEM（dulbecco’s modified eagle medium）细胞培养液作为体外临时保存溶液。多数学者认为甲状旁腺能被冷冻的最大有效时间为2年。在一项单中心研究中，有106例甲状旁腺组织样本，低温贮藏≤24个月和＞24个月样本的存活率分别为71%（10/14）和1%（1/92）（P＜0.001）［30］。但也有冷冻保存3年后自体成功移植的报道［31］。大多数文献报道均为自体移植，目前也有学者对永久性甲状旁腺功能减退患者进行异体移植的尝试［32］。

2.3.4 腔镜下手术治疗 由于腔镜设备和器械的发展、大众对美容效果的更高要求及微创的优势，腔镜用于甲状旁腺切除术逐渐发展，出现了多种手术入路和操作方法，包括腔镜辅助手术（video-as-assist‑ed parathyroidectomy，VAP）和完全腔镜手术（totalen‑doscopic parathymidectomy，TEP）2类。完全腔镜甲状旁腺手术的入路有胸乳入路、锁骨下入路、颈部入路、胸前壁和腋窝入路等。张伟耀等［19］认为腹腔镜下甲状旁腺全切除+部分腺体前臂移植术治疗肾性继发性甲状旁腺功能亢进症安全、可行、有效，选择腹腔镜下胸乳入路手术同时兼具美容效果。徐少明等［33］认为腔镜下甲状旁腺手术主要适用于原发性甲状旁腺功能亢进（primary hyperparathyroidism，PHPT），术前经超声和99mTc-MIBI检查明确定位的单个甲状旁腺腺瘤者，而且最好肿瘤直径在1.5～2.0 cm，不应＞3.0 cm；甲状旁腺增生和多腺体病变者不宜行腔镜甲状旁腺手术。然而目前对于腔镜下手术患者及适应证的选择上尚无明确共识。

2.3.5 达芬奇机器人辅助下手术治疗 基于达芬奇机器人手术更高的精准性、良好的三维显像技术、可视化的外科操作和手震颤过滤系统，机器人辅助下甲状旁腺手术相继有文献报道［34］。Okoh等［35］认为机器人手术对于PHPT患者较为适宜。Sasanakietkul等［36］采用经口腔前庭入路内镜下甲状旁腺切除术（transoral endoscopicparathyroidectomy vestibular approach，TOEPVA）完成了 PHPT、CKDSHPT患者的诊治，其中CKD-SHPT患者均采用TPTX+AT，认为该术式是一种可行、安全、合理、美容效果佳的选择，但是相对于PHPT患者，CKDSHPT患者手术时间相对更长。对于甲状旁腺手术的安全性及远期并发症等不足还有待进一步研究［37］。

3 介入治疗

部分患者因存在严重心肺功能障碍、无法耐受全身麻醉或曾反复行颈部手术等原因无法进行PTX，介入治疗可作为一种治疗手段。介入治疗包括超声引导下经皮无水乙醇注射（PEIT）和超声引导下经皮热消融术。

PEIT常见的并发症有轻微疼痛、局部出血和喉返神经损伤，由于术后复发率高，已逐渐被淘汰［38］。热消融术是新近发展的一项超声介入技术，包括超声引导下射频消融（RFA）、超声引导下微波消融（MVA）和超声引导下激光消融（LA）。射频消融导致的组织细胞损害范围直径约2 cm。由于MVA比LA的功率高，因而其消融范围大、速度快，用于具有较大甲状旁腺结节的SHPT患者。LA引起组织坏死范围直径约1 cm，较RFA和MWA小，而且LA穿刺针纤细，消融范围最小，定位精准，可避免损伤周围毗邻的重要血管。章建全等［39］应用超声引导下经皮热消融治疗75例SHPT及21例PHPT，甲状旁腺腺体直径＜1.5 cm时选用RFA，直径≥1.5 cm的腺体选用MVA，结果显示RFA和MWA两种方法均可快速降低血清iPTH水平，患者膝关节僵直、根骨疼痛、皮肤瘙痒等临床症状显著改善，显示出经皮热消融术微创、操作简便、短期疗效确切的优势；但是消融3～8个月后SHPT组有30.7%的患者血iPTH水平开始反弹。Yu等［40］对11例MVA治疗PTX术后复发的持续甲状旁腺功能亢进患者术后疗效观察发现，术后iPTH和血钙水平较术前明显下降（P＜0.05），术后患者骨痛、瘙痒、不安腿综合征等明显改善。

但经皮热消融术在临床应用中的适应证、禁忌证、术前准备、操作规范、术后远期疗效评估及并发症处理等方面仍需进一步规范化和标准化［41］。

4 展望

CKD-SHPT发病机制复杂，虽然目前研究结果已涉及VDR、FGF-23、klotho蛋白、miRNAs等方面，但是如何将之作为新的靶点运用于疾病的治疗仍需进一步研究。CKD-SHPT的治疗策略包括药物治疗、外科手术治疗、介入治疗。然而对于手术治疗的适应证及具体手术方式的选择仍然存在争议，介入治疗目前亦无公认的适应证，这些均有待于大样本前瞻性随机对照试验验证，以期为CHD-SHPT的治疗提供合理指导，改善患者生存质量。