脑微出血与认知障碍 情感障碍的研究进展

石 倩 屈永才 樊 琦

延安大学附属医院，陕西 延安 716000

2015年中国脑小血管病诊治共识中将CMBs定义为：梯度回波(gradient-recalled echo，GRE)T2加权成像(T2-weighted imaging，T2WI)和其他对磁化效应敏感的序列CMBs应有如下显示：(1)病灶为小圆形或卵圆形、边界清楚、均质性、信号缺失；(2)直径<10 mm(一般2～5 mm)；(3)被脑实质围绕；(4)T2*GRE序列显示出高光溢出(blooming)效应；(5)相应部位的T1、T2序列未显示高信号；(6)与铁、钙沉积、骨头、血管流空等相似情况鉴别；(7)排除外伤导致的弥漫性轴索损害[2]。一般CMBs不是急慢性脑出血的标志，仅仅提示血液降解产物或有出血倾向的病理状态。既往也经常认为，CMBs是一种无神经症状的病理状态，但由于近年磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)和T2*GRE的发展及使用率的增加，CMBs的检出率明显上升，发现CMBs与认知障碍及情感障碍有密切联系。

1 脑微出血的流行病学特点

一项鹿特丹的研究发现，CMBs患病率跟随年龄的增长而逐渐增加，主要表现为45～50岁人群CMBs的患病率为6.5%，而≥80岁人群的患病率则高至35.6%。同时发现在脑部疾病较重的患者中CMBs可能发病率较高，如在缺血性脑卒中(ischemic stroke，IS)患者中CMBs的发病率约34.0%，在脑出血(crebral hemorrhage)中发病率约60.0%，而在血管性痴呆患者中的发病率则高达65%[3]。但也有学者持不同观点，BENEDICTUS等[4]在校正脑白质疏松引起的影响后，认为CMBs的发生与年龄无关。

研究显示，CMBs的发生在不同人种未见明显差异。MOK等[5]对321名汉族的上海居民和397名澳大利亚白种人进行调查，未发现两地居民的CMBs发生率有显著差异。相关对照研究发现，与认知功能正常的人群相比，认知功能损害的患者发生CMBs的可能性更大。轻度认知损害(mild cognition injury，MCI)患者CMBs的发生率20%～43%，血管性痴呆患者发生率为65%～85%，与稳定性的MCI患者相比，进展性MCI患者CMBs的发生率更高[6]。

2 脑微出血的危险因素

2．1高血压高血压是CMBs的独立危险因素，且收缩压水平与CMBs明显相关。杨丽[7]发现，高血压3级患者与高血压1、2级患者比较，CMBs的发生与病灶数目明显上升。康健捷等[8]在校正年龄、性别因素后发现，高血压史与深部CMBs的数量显著相关，收缩压水平与深部及幕下型 CMBs 相关。

2．2脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA) 已有大量研究证实，CAA与CMBs密切相关。GUIDOUX等[9]通过组织学分析发现，CMBs在CAA患者中是高血压脑出血患者的2倍，也间接证明CAA与CMBs的相关性。

2．3载脂蛋白E基因(apolipoprotein E，ApoE) 有研究表示，CMBs的发生与19号染色体上ApoE基因有密切联系，且ApoE基因影响CMBs分布在颅内的部位。研究发现，脑叶CMBs与ApoEε4和ApoEε2等位基因相关[10]。分析可能是因β淀粉样蛋白(β-amyloid peptide，Aβ)可以在脑内小血管沉积破坏血管壁导致出血，而ApoE既可以促进Aβ聚集，又可以抑制聚集，从而通过两种形式达到对血管的损伤。

2．4脑脊液中Aβ42与tau蛋白SHAMS等[11]发现，在脑脊液(CSF)中较低水平Aβ42和高CSF/血清白蛋白比率与皮质CMBs密切相关，深部及幕下CMBs与高水平的Aβ42和较低tau密切相关，脑脊液中低水平的T-tau与脑干CMBs相关。

2．5血管炎性因子近几年研究发现，血管炎性因子与CMBs发生相关，如超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)和基质金属蛋白酶9(MMP-9)炎性因子在CMBs患者血清中明显升高[12]。

除上述危险因素外，其他亚型的CSVD、服用抗血小板聚集药物、脑卒中史、高同型半胱氨酸血症等也是CMBs发生的危险因素。糖尿病与CMBs关系目前有争议。

3 脑微出血与认知障碍

任海燕等[13]发现，CMBs对认知功能造成的损害是独立的，与其他神经系统疾病的作用并存。在新加坡健康老年华人中展开的一次痴呆流行病学调查也发现，CMBs对认知功能的损害是其独立危险因素[14]。一项鹿特丹研究中显示，当微出血数量>4时认知功能将减退[15]。国内一项关于CMBs患者的Meta分析指出，当微出血数量>5时会导致认知功能的全部减退。国内研究表示，随着CMBs检出数量的增加，患者的认知功能障碍将逐渐加重，并可将CMBs病灶的数量作为诊断早期VCI的指标[16-18]。任慧玲等[19]发现，脑叶CMBs对视空间执行能力、命名、注意力及定向力损害较深部、幕下CMBs严重。陈奕桦等[20]对120例脑微出血患者研究发现，额叶CMBs与视结构执行功能呈负相关，岛叶、基底节区域、DPWN区域CMBs与注意力集中呈负相关，DPWN区域CMBs与注意力集中、记忆、语言均呈负相关。王灿灿[21]发现，脑叶CMBs 和深部CMBs与视空间、执行功能、命名、注意、定向力呈负相关，幕下 CMBs 除对上述认知域有损害外，对延迟回忆方面也有损害。SALOUA等[22]表示脑叶CMBs与执行功能、信息处理和记忆力下降有关，大脑半球区域(包括基底节区和内囊)影响运动功能，其他脑区的CMBs与信息处理和精细运动速度下降有关，研究还指出，大量的微出血可能代表了弥漫性血管和神经退行性脑损伤。根据上述研究发现，脑叶CMBs与执行功能、记忆力、注意力、定向力、信息处理能力下降密切相关，深部CMBs与主要对运动功能损害相关，幕下对延迟回忆、精细运动速度下降相关[23-33]。

4 脑微出血与情感障碍

国外一项雷克雅未克研究对1 949例无痴呆及抑郁症的参与者进行4 a随访，以验证血管抑郁假说假定脑小血管疾病通过破坏涉及情绪调节的脑结构导致抑郁症状为目的，结果发现，抑郁症的发生率10.1%，脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)与老年人抑郁症发生相关[23]。TANG等[24]在对744例中国急性缺血性卒中患者进行了脑微出血作为脑卒中后抑郁(poststroke depression，PSD)1 a预后的预测指标的研究中发现，脑叶CMBs是卒中后抑郁的独立预测因子，并提出在普通老年人中CMBs有可能导致抑郁症的假设。LEEUWIS等[25]发现MIC患者25%有抑郁症状，主观认知能力下降者23%有抑郁症状，与无CMBs的患者相比，存在CMBs的患者更易出现抑郁症状。从上述研究可发现，CMBs与抑郁症相关[34-45]。

5 治疗

由于CMBs发病机制尚不明朗，所以尚无特异性治疗方案。现在临床主张依据脑卒中治疗方案对CMBs进行治疗，即控制血压、应用抗血小板聚集药物、他汀调脂等。

降压建议使用CCB和RAS阻断剂进行平稳降压，另外，因目前无足够证据证实抗血小板药物在CSVD中的效果，所以CMBs病灶<5时可考虑使用，但在具有高风险的脑出血发生时，如收缩压>180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，CMBs病灶数目≥5时，应谨慎应用此类药物[2，46-49]。但也有学者提出，早期使用阿司匹林是CMBs患者认知障碍的保护因素。研究发现，短期使用他汀类药物强化降脂治疗不会增加IS患者脑微出血的风险，且阿托伐他汀钙可有效改善脑梗死患者血清炎性因子水平，剂量越大效果越明显[26]。另一项研究发现，强化他汀调脂可有效改善CMBs患者血脂水平，降低炎性因子分泌[27]，是否可由上述研究推断他汀类药物减少CMBs发生的可能性。

对认知障碍患者，目前主要应用胆碱酯酶抑制剂、尼莫地平等钙离子拮抗剂和兴奋性氨基酸拮抗剂等进行治疗，但疗效尚不明确，有待进一步的临床试验进行验证。

6 总结与展望

国外一项社区队列研究的系统回顾和荟萃分析发现，老年性抑郁是血管性痴呆风险的独立增加有关[28]。一项日本研究发现，老年人群中抑郁与痴呆症的高发、认知能力低下及海马体积较小有关[29]。

CMBs仍是研究热点，关于CMBs与认知障碍关系的研究较普遍，但关于具体部位对认知域损害的方面较少。因此，未来还需要前瞻性研究进一步追踪患者认知域损害的进展。其次，目前国内外关于CMBs与情感障碍方面的单独研究较少，分析原因可能是混杂因素较多，未来可在剔除混杂因素后进行更多的研究，以此探索二者之间的关系。