与脑叶微出血相关的因素及疾病研究进展

曾叶婷，杨嘉君，秦小娇

(1上海交通大学附属第六人民医院，上海200233；2上海海洋大学)

脑微出血是磁共振梯度回波T2*加权或磁敏感加权成像影像学图片上，直径为2～10 mm的圆形或类圆形低密度信号区，周围无水肿，是脑内微小血管病变所致的、以微小出血为主要特点的一种脑实质亚临床损害，没有明显的临床表现，通常在做头颅核磁共振(MRI)时被发现[1]。脑叶微出血常见于老年人群，随着年龄的增长发病率逐渐升高。Gregoire等[2]根据脑微出血的不同部位将其分为3类：位于额叶、顶叶、颞叶、枕叶、岛叶的皮层或皮层下白质的病灶称为脑叶微出血，位于脑灰质、基底节、胼胝体白质、胼胝体内外区及极背膜的微出血灶称为深层脑实质微出血，位于脑干及小脑的微出血灶称为幕下微出血灶，不在脑叶的病灶统称为非脑叶微出血。随着影像学技术的发展，脑微出血病灶的发现率逐渐增高，越来越多的学者开始研究脑微出血与神经内科疾病的关系，但是对单纯脑叶微出血相关危险因素及疾病的研究相对比较少。现对近年对脑叶微出血的相关因素、相关疾病方面的研究进展做一综述。

1 脑叶微出血流行病学特征

脑叶微出血通常发生在老年人群中。约三分之一的缺血性脑卒中患者和大量阿尔茨海默病患者中也能发现脑叶微出血病灶。Graff-Radford等[3]对1 098例60岁以上的老年人进行的流行病学调查发现，扫描的MRI图像中，至少有1个以上的微出血灶患者有237例，占调查人群的21.6%；2个或2个以上微出血灶者有102例，占9.3%。脑叶微出血发病率在老年人群不同的年龄段各不相同，60～69岁人群脑叶微出血的发病率为11%，70～79岁的老年人群发病率为18%，而80岁以上达40%。总之，在老年人群中，随着年龄的增长，脑叶微出血的发病率越高。

Gregorire等[4]对急性缺血性脑梗死以及短暂缺血性发作患者行MRI影像学检查分析发现，有38%的人群存在脑微出血，其中有87%病灶位于脑叶，随访5、6年后复查MRI检查，共有23%的患者(包括基线存在脑微出血的患者以及基线不存在脑微出血的患者)出现新的脑微出血病灶，而且新发的所有微出血病灶都在脑叶；基线有脑叶微出血病灶的患者有50%出现新的脑叶微出血病灶，而一开始不存在脑叶微出血的患者仅8%被发现有新发脑叶微出血。以上结果提示，脑叶微出血能加速本身微出血病灶的发生发展。

2 与脑叶微出血相关的因素

2.1 脑淀粉样变性 脑叶微出血是老年群体中发病率较高的脑小血管病之一，而脑小血管病产生的主要因素是淀粉样变性、高血压。高血压导致的微出血灶主要在脑深部如丘脑、小脑、脑桥、基底节等，淀粉样变性引起的脑微出血病灶主要集中在脑叶[5，6]。有研究[7]发现，脑微出血尤其是脑叶微出血病灶的出现通常提示脑部发生淀粉样变性，且认为这种关联只出现在患有脑出血的欧洲人群身上，而亚裔或者健康人群不具有该特异性。有研究[8]发现，在一些出现神经精神相关症状的患者中即使没有发生脑出血，一旦发现脑叶微出血病灶通常也能发现脑实质的淀粉样变性。在对脑淀粉样变性严重程度与脑微出血灶数量之间关系的各个研究[9，10]中，结果也出现较大差异，这个可能与所调查人群以及所运用的影像学技术、磁共振成像的磁场强度和序列有关。

2.2 载脂蛋白E的等位基因ε4(APOEε4) 有研究[11]证明，脑淀粉样变性的严重程度与APOEε4相关，这种特异的遗传因子能促进脑淀粉样变性的发生和发展。Van Etten等[8]对脑卒中人群长达5年的纵向队列研究发现，脑卒中合并脑淀粉样变性的患者与单纯脑叶微出血的患者有相似的遗传以及放射性特征，并且在人群中的发现率也大致相同；APOEε4在老年人群中出现率为14%，脑叶微出血的发病率大约为10%；在基因遗传方面，两组人群的APOEε4基因型均高表达，由此认为，APOEε4通过引起脑淀粉样变性参与脑叶微出血的发生和发展，与文献[12，13]报道的结果一致。

2.3 肾小球低滤过率 肾小球低滤过率被证明是脑叶微出血的独立危险因素。研究者对89例腔隙性梗死的患者进行一项为期2年的前瞻性队列研究，结果显示2年脑叶微出血病灶数量的进展情况与肾功能的变化有关，表现为低肾小球滤过率的患者脑叶微出血进展的速度明显较肾小球滤过率高的患者快，这种关系在排除了年龄、性别、24 h平均动脉压后依然存在，因此肾小球低滤过率是脑叶微出血的危险因素[14]，与日本学者对健康人群的调查结果[15]一致。

2.4 高胆固醇血症 高胆固醇血症是急性缺血性脑卒中的危险因素，降低胆固醇水平能有效降低缺血性脑卒中风险，临床上通常运用他汀类药物对缺血性脑卒中进行预防；但同时出现脑出血以及发现亚临床脑出血——脑叶微出血的风险增加，也就是说血浆总胆固醇含量与脑出血、脑叶微出血的风险呈现负相关，血浆总胆固醇越低，出现脑叶微出血的可能性越大。一项荟萃分析结果显示，上述这种关系只出现在非亚洲人群中，而亚洲人群的血浆胆固醇含量与脑叶微出血不存在这种关系[16]。

2.5 炎症因子 在一项横断面研究[17]中，研究者发现脑叶微出血患者的肿瘤坏死因子受体以及髓过氧化物酶(MPO)均有升高。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和MPO对脑叶微出血发生的共同作用是两者均诱导小胶质细胞的活化增生，引起脑叶微出血。不同之处在于，TNF-α也能通过诱导巨噬细胞产生细胞因子与相应受体结合发挥多种调控作用，巨噬细胞在脑皮质聚集，造成脑小血管损伤，出现脑叶微出血；而MPO作为一种介导炎症的氧化酶，可以通过诱导内皮活化或血脑屏障功能障碍引起脑叶微出血的发生。因此，炎症因子TNF-α以及MPO的增高能增加脑叶微出血的风险。

2.6 缺血再灌注损伤 近年研究[18]发现，脑叶微出血并不是真正的出血，而是脑组织出现缺血再灌注导致的损伤，可能是由于脑缺血再灌注后引起炎症，并产生氧自由基，进而引起脑组织受损，脑实质出现微出血病灶；若是脑缺血再灌注的部位发生在脑叶，则脑叶出现脑小血管的破裂，出现微出血病灶。但是缺血再灌注与脑叶微出血之间的关系还未完全明确，有待进一步研究发现。

3 与脑叶微出血相关的疾病

3.1 神经退行性疾病 阿尔茨海默病是最常见的痴呆征，是世界性的难题，第五大死亡原因。已经有研究[19]证实,β-淀粉样蛋白的沉积和tau蛋白的沉积在神经退化性疾病包括痴呆的进程中起到关键作用。Chiang等[20]在比较了脑叶微出血患者和非脑叶微出血患者的脑脊液β-淀粉样蛋白后发现，脑叶微出血患者的脑脊液β-淀粉样蛋白沉积、ADAS评分相比非脑叶微出血患者较高，提示脑叶微出血和痴呆可能通过β-淀粉样蛋白沉积这一作用机制而产生一定关联。这一发现对研究痴呆的发病机制有一定的参考意义。

脑淀粉样变性是神经退行性疾病常见临床病理特征。在一些研究中被认为是脑叶微出血的危险因素，也有研究[8]认为,脑淀粉样变性与脑叶微出血之间的关系可能是互为因果关系。脑叶微出血通常出现在脑淀粉样变性的老年患者中，存在脑叶微出血的患者脑淀粉样变性进展速度明显较快，而且发生脑淀粉样变性严重损伤——即脑白质损伤的概率也大于不存在脑叶微出血的患者，说明脑叶微出血发生的病理机制可能与参与形成的血管淀粉样蛋白相关的小血管功能障碍有密切联系。有研究[21]发现,脑叶微出血能增加老年脑淀粉样变性患者的病死率，但相关机制尚不明确。

3.2 脑血管疾病 脑卒中是常见老年脑血管疾病，包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中。作为慢性脑血管病发病率很高的脑叶微出血可能会诱发脑卒中的急性发作。近年有许多对脑叶微出血与脑出血的研究，但研究结果各不相同。有研究[8]认为，脑叶微出血与脑出血的发生密切相关，MRI检查发现脑叶微出血的人群相对于无脑叶微出血的人群来说出现急性脑出血的风险更高。日本学者[22]发现，脑叶微出血的出现与脑皮质自发性小出血密切相关。虽然仅有脑叶微出血的患者与既往就有出血性脑卒中的患者相比，发生再次脑出血的风险较低，但是相对于没有脑叶微出血的人群来说，发生脑出血的风险很大。有研究[23]认为，由于每个患者出现脑出血的危险因素不同，不能仅靠出现脑叶微出血就简单判断脑出血发生的风险升高。目前，多项研究对脑叶微出血能否作为缺血性脑卒中患者溶栓药物治疗的禁忌证进行了相关探讨。有研究人员对脑卒中后予溶栓治疗的患者进行调查，发现随访1年内出现再出血的风险和基线是否存在脑叶微出血病灶无显著差异，但是若是脑叶微出血的病灶数量>10个，则患者随访年限内出现再出血风险的概率大大增加[24]。Chacon-Portillo等[25]的进一步研究发现，并不是单纯的溶栓药物影响了预后，而是大量的脑叶微出血病灶通常伴随着脑淀粉样变性，脑叶微出血伴随的脑淀粉样变性可能才是溶栓后出现再出血的原因。综上认为，脑叶微出血不能作为缺血性脑卒中患者溶栓药物治疗的禁忌证。

3.3 创伤性脑损伤 创伤性脑损伤是一种潜在的严重疾病，老年人群中的发病率达到5%，容易造成严重的神经和认知功能障碍。严重创伤性脑损伤通常伴随着脑叶微出血病变。为了明确脑叶微出血与创伤性脑损伤之间的关系，Glushakova等[26]对50只特殊小鼠模型进行尸检，并结合高分辨率的组织病理学和免疫组织化学分析，认为脑叶微出血对创伤性脑损伤的损伤主要集中在两方面：急性微出血时期的直接机械性损伤，迟发性继发损伤引起的铁沉积,其均导致血脑屏障通透性增高及炎症因子浸润，这是创伤性脑损伤的前期病变，因此可以认为脑叶微出血参与了创伤性脑损伤的发生发展。

一项荟萃分析结果显示，认知功能受损与脑叶、脑深部组织、基底节、丘脑部位的脑组织受损有关，而不同部位的脑组织损伤与不同类型的认知功能障碍密切相关，如定位障碍与脑叶微出血以及丘脑的脑叶微出血有关，执行功能障碍与脑叶微出血有关[27]。Yakushiji等[28]在对社区959例50岁以上健康欧美人群进行记忆力、语言能力、视空间、语言执行能力等方面测试时，发现出现脑叶微出血病灶的人群明显比非脑叶微出血人群全脑认知功能以及视空间执行能力的评分更低，脑叶微出血对全脑认知功能、视空间执行能力的影响较大，而且这种不同病灶部位与认知功能的关系与人种有关，亚裔人口表现出完全相反的结果。另有研究[29]却认为，脑叶微出血与认知功能损害的关系与人种无关，不同人群均表现随着脑叶微出血灶数量的增加，认知功能障碍越严重。

3.4 神经精神性疾病 抑郁症以显著而持久的心境低落为主要特征。近年来脑叶微出血与卒中后抑郁(PSD)的关系引起广大研究者的注意，PSD的发生在急性脑卒中的3个月内达到高峰，然后随着时间延长逐渐缓解，但是同时伴有脑叶微出血的患者在卒中后1年内抑郁的缓解率低于没有脑叶微出血病灶的患者。Tang等[29]通过对卒中后3个月内发生抑郁的患者进行为期12个月的随访观察发现，伴随脑叶微出血病灶的PSD患者抑郁症状的1年缓解率明显低于不伴有脑叶微出血病灶的患者，且脑叶微出血抑郁症的缓解率明显低于病灶位于其他部位的患者；因此认为，脑叶微出血可以用于预测脑卒中后发生抑郁的风险以及PSD的进展情况。

另有研究[30]报道，偏头痛患者对比无偏头痛的患者脑叶微出血病灶的数量有明显差异，推测脑微出血病灶数量与偏头痛存在一定关联，但偏头痛与脑叶微出血之间的因果关系仍未明确，需要进一步探讨。

综上所述，脑叶微出血的发生与脑淀粉样变性、APOEε4、肾小球低滤过率、高胆固醇血症、炎症因子以及缺血再灌注损伤等因素均有关，与脑叶微出血相关的疾病主要有阿尔茨海默病、脑卒中、创伤性脑损伤及神经精神性疾病如卒中后抑郁、偏头痛等疾病。但是,目前脑叶微出血相关的病理生理机制还未完全明了，与上述疾病的因果关系仍未明确，需进一步探讨。