乌头碱心脏毒性作用机制的研究进展

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毛莨科乌头属植物的主要药用成分为二萜类生物碱，乌头碱为主要活性代表成分，研究表明，乌头碱具有良好的抗炎、镇痛、抗肿瘤等药理作用，具有极高的药用价值[1-5]。乌头属植物是一类非常重要的药用植物，用作中药已有约2000年的历史[6]。截至2006年，世界上已知乌头属植物超300种[7]，而我国约有200种，多数分布于四川西部、云南北部以及西藏东部的高山地带；2015版中国药典[8]中收载了附子、川乌等乌头属植物，乌头属植物在临床中应用极为广泛。然而乌头碱的治疗窗窄，药效与毒性并存，限制了乌头属植物的临床应用。根据乌头碱不同给药途径，小鼠的半数致死量(LD50)值分别为[9-12]：0.1 mg/kg～0.12 mg/kg(静脉注射)、0.22 mg/kg～0.27 mg/kg(腹腔注射)、0.27 mg/kg～0.31 mg/kg(皮下注射)、1.0 mg/kg～1.8 mg/kg(口服)，小鼠在给予乌头碱后，均表现出口吐白沫、大小便失禁、呼吸急促、抽搐、僵直等中毒症状，严重者致死，解剖死亡小鼠可见心肌肥大、肺部水肿、胃胀、肝脏发黑等毒理表现，可见乌头碱的毒性强烈，临床上应该谨慎使用。2015版《中国药典》规定[8]，乌头碱的总量应为0.1%～0.5%，附子中所含双酯型生物碱(乌头碱、新乌头碱和次乌头碱)不得超过0.02%，以控制药物毒性，确保临床安全用药。早在几千年前，古人对乌头类中药的毒性就有明确的认识，《本草纲目》中便载有“乌附毒药，非危病不用”[13]；《神农本草经》以上中下品来区分药物毒性，并将附子列为下品。事实上，误服乌头类药物导致乌头碱中毒的案例屡见不鲜。国外也早有记录[14]，17例误服草乌头的病人均在2 h就表现出明显的乌头碱中毒症状，如心律失常、室性心动过速、心房颤动等，且最终导致2例病人死亡；Liu等[15]报道了7例乌头碱中毒病人，其中6例是饮用了含乌头的药液，另1例则是直接服用了含有乌头的中药导致死亡；2008年有报道称一名北美男子因食用乌头类蓝色花朵导致死亡[16]。

因其毒性，乌头碱在临床上的应用大大受限。对于乌头碱中毒，目前治疗上尚无特效解毒剂，仅只能对症治疗。循环系统损害是急性乌头碱中毒最显著特点，而室性心律失常是最多见、最致命的危险因素和救治重点。心脏负责血液运行和输送氧气、营养物质及代谢产物，人体摄入的化学物质，多先经吸收入血，再由心血管系统运送到靶器官或靶组织进而发挥效用，心脏通常是最早与吸收物质接触的器官，研究药物是否具有心脏毒性以及作用机制对临床上安全合理用药有重要意义。因此将重点放在对乌头碱心脏毒性的作用机制研究上是有依据可循的。本文对乌头碱心脏毒性的作用机制进行总结分类，为乌头碱的减毒、解毒方法以及临床上安全使用乌头属类植物提供一定的参考思路。

1 乌头碱心脏毒性作用机制

乌头碱毒性强烈，乌头碱中毒的症状多表现为心律失常，但心脏毒性的作用机制不明。目前，通过研究钠离子通道(INa)、能量代谢、氧化损伤等方面，乌头碱心脏毒性的作用机制取得了一定的进展。

1.1 离子通道 心肌细胞膜上有多种离子通道，包括钠通道、钾通道和钙通道，离子通道功能异常时，心肌中各通道间的比例会受到破坏，进而诱发心脏疾病。

1.1.1 对钠离子通道的影响 当前普遍研究认为，乌头碱的心脏毒性与钠通道有关，乌头碱能诱导心肌细胞钠离子通道开放，加速钠离子内流，促使细胞膜去极化，从而引发心律失常[17]。龚冬梅等[18]通过研究发现，乌头碱对INa有促进作用，导致动作电位时程延长，加大快速性心律失常的发生风险；Zhou等[19]发现氯离子通道阻断剂通过降低乌头碱导致的INa升高，进而抑制乌头碱所致的心律失常发生；刘岩[20]应用RT-PCR观察SCN5A离子通道基因mRNA的表达，乌头碱染毒心肌细胞组的SCN5A基因mRNA水平明显高于正常组，表明乌头碱能增强SCN5A的表达，而SCN5A是心脏钠通道的基因，SCN5A的异常增高会导致钠离子内流增加，进而诱发严重心律失常。

1.1.2 对钙离子通道的影响 另外，大多数研究发现乌头碱除了影响钠通道导致心脏毒性，对钙通道也有影响。陈龙等[21]发现心肌细胞染毒50 μg/mL乌头碱后，L型钙通道(ICa-L)的活动受到明显抑制，表现为开放时间缩短，开放频率下降，关闭时间延长，表明乌头碱具有显著的钙通道阻滞作用；龚冬梅等[18]研究发现乌头碱能促进L型钙通道作用，证明乌头碱能促进钙内流；Sun等[22]发现乌头碱能导致钙离子超载并通过p38 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路导致心肌细胞凋亡，推测乌头碱可能对大鼠心肌细胞内Ca2+水平进行调控，使胞浆处于持续性高[Ca2+]i状态，引起胞浆钙超载，导致心律失常；Fu等[23]认为乌头碱打乱了细胞中Ca2+的内稳态，进而增加心律失常的发生，2型利阿诺定受体(type 2 ryanodine receptor，RyR2)是心脏钙离子释放通道之一，他们发现乌头碱可增加RyR2蛋白的表达，且在RyR2敲除的心肌细胞中，基本消失的Ca2+自发性振动可被乌头碱重新诱导，因此，认为乌头碱诱导心律失常与RyR2有关联性。

1.1.3 对钾离子通道的影响 钾离子通道同样受到乌头碱的影响，李宏杰等[24]用1 μmol/L乌头碱建立心律失常模型，发现乌头碱可引起大鼠心室肌细胞内向整流钾通道(Ik1)异常；龚冬梅等[18]研究发现乌头碱有促进Ik1作用，同时对瞬时外向钾电流(Ito)有抑制作用；董晞等[25]应用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)法检测乌头碱诱导大鼠心肌细胞Ito通道上Kv4.3的mRNA表达，发现乌头碱可降低Kv4.3 mRNA的表达，引起大鼠心肌细胞Ito电流通道的改变，最终诱发心律失常。

心肌细胞上各种离子通道共同作用维持着心脏的正常电生理活动，因此心肌细胞上离子通道出现异常，会导致心脏的电生理活动出现异常，进而诱发心律失常。结合以上研究，可发现乌头碱对细胞膜上的钠、钾和钙电流均有不同程度的影响，以上离子通道在维持心脏电生理活动中都发挥着重要作用。就乌头碱心脏毒性作用机制方面，一般主要认为是乌头碱兴奋钠通道的作用结果，即乌头碱诱导钠通道开放，改变细胞内钠离子浓度；此外，乌头碱对钾、钙离子通道的作用在乌头碱心脏毒性方面也占有非常重要的位置，乌头碱引起心律失常是由单独的细胞内钠超载、钙超载或钠、钙共同超载造成的依然存在争议，关于乌头碱对细胞膜上离子通道的影响仍需进一步研究，以揭示乌头碱心脏毒性的作用机制，为临床预防和治疗乌头碱引起的心律失常的药物选择提供理论支持。

1.2 能量代谢 早有报道称乌头碱会导致线粒体肿胀以及髓样变化等形态变化[26]。李宏等[27-28]以1/6LD50的量灌服乌头碱(1.46 mg/kg)制作大鼠乌头碱中毒模型，染毒24 h后提取心肌组织，发现心肌细胞大部分线粒体细胞色素氧化酶(CCO)失活、琥珀酸脱氢酶(SDH)反应为阴性，CCO是呼吸链的最后一个酶环节，代表乌头碱干扰了呼吸链的电子传递，SDH是三羧酸循环的标志酶之一，代表乌头碱抑制心肌大部分线粒体的三羧酸循环，导致线粒体有氧代谢障碍。梁强荣等[29-30]以1/6LD50的量灌服乌头碱(1.46 mg/kg)制作大鼠乌头碱中毒模型，染毒后提取心肌组织，通过光镜和电镜观察发现心肌细胞大部分还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶(NADHD)活性降低，乳酸脱氢酶(LDH)活性增强，NADHD是NADH氧化呼吸链的第一个酶环节，代表乌头碱通过影响呼吸链对细胞能量代谢造成的影响，LDH是无氧氧化的标志酶，心肌内LDH表达增强代表糖酵解增强，进而引起心肌乳酸盐含量增高，导致心功能异常。因此可进一步推测乌头碱对心肌产生的毒性可能是通过调节心肌线粒体中4种呼吸酶的活性，从而抑制心肌三羧酸循环和呼吸链的氧化磷酸化作用，造成心肌有氧代谢障碍，导致心功能异常；此外，与对照组相比，乌头碱染毒组中线粒体存在明显的形态损害，酶反应呈阴性，且多数酶定位异常。张雪等[31]对原代培养的心肌细胞给予乌头碱，发现心肌细胞中糖原、CCO以及SDH含量均降低，LDH含量明显增加，也表明乌头碱对心肌细胞的能量代谢有阻碍作用。

心脏通过能量代谢将脂肪酸或葡萄糖中的化学能转化为机械能发挥其正常功能。一旦能量代谢出现异常，三磷酸腺苷(ATP)生成不足，心脏便会出现机械故障。而线粒体是细胞产能和供能的主要细胞器，因此心脏的功能与细胞中线粒体的状态息息相关。从以前研究可以看出，乌头碱对心肌细胞中线粒体的影响较大，无论是对线粒体形态还是对线粒体相关的呼吸酶均有不同程度的损害，推测乌头碱心脏毒性的作用机制可能是通过影响线粒体进而造成心肌细胞的能量代谢异常，最后导致心脏的机械故障。

1.3 细胞凋亡 循环系统损害是急性乌头碱中毒最显著特点，而室性心律失常是最多见、最致命的危险因素和救治重点。谢晓芳[32]以不同乌头碱浓度(3%、2%、1%、0.5%、0.2%、0.1%、0.05%、0.01%、0.001%)给予心肌细胞后进行MTT检测，发现乌头碱组OD值显著低于正常组，表明乌头碱对心肌细胞具有明显毒性，造成心肌细胞凋亡；雷怀成等[33]通过灌胃乌头碱(1.46 mg/kg)观察大鼠的心肌病理变化，在大鼠中毒后的1 d、2 d、3 d、5 d分别取心脏进行形态学观察，发现心肌间质淤血，部分心肌嗜酸性变，核浓缩，通过免疫组化染色可见明显的心肌细胞凋亡，且心肌细胞凋亡数明显高于正常对照组。

Fornes等[34]对20例因致心律失常右室心肌病猝死的病人进行尸检，认为心律失常可能与细胞凋亡有关。细胞凋亡又称程序性细胞死亡，是由体内外多因素触发细胞内预存的死亡程序而导致细胞死亡的过程。不同于细胞坏死，凋亡的变化多集中在细胞核上，有研究认为线粒体能通过释放细胞色素c(CytC)和凋亡诱导因子使细胞凋亡，心肌细胞凋亡在心力衰竭、心律失常等相关心血管疾病中可能有着重要作用[35]。因此，乌头碱可导致心肌细胞的大量凋亡，而细胞凋亡与心脏正常的功能维持息息相关，推测细胞凋亡也是乌头碱的心脏毒性作用机制之一。

1.4 细胞缝隙连接通道 缝隙连接通道是脊椎动物体内广泛存在的一种细胞间连接形式，缝隙连接对细胞间的信号传导具有重要作用。心脏的缝隙连接通道[36]多由Cx40、Cx43组成，在心室肌细胞中以Cx43含量最为丰富，而心房肌细胞中则以Cx40含量居多。

近年来，越来越多的研究都证实了缝隙连接通道对心血管疾病产生的影响。有研究表明Cx40表达的降低加大了房性心律失常的易感性[37]；此外，Gutstein等[38]研究敲除Cx43基因小鼠的心脏，发现心脏仍具有正常的结构和收缩功能，但发现心室传导速度明显减慢，且成长至2周～3周后开始出现突发性小鼠死亡，认为Cx43表达的降低会加大自发性室性心律失常性猝死的风险。

对于乌头碱与心肌细胞缝隙连接通道的关系，Zhang等[39]研究发现用含乌头碱的培养基培养心肌细胞后，虽然心肌细胞Cx43蛋白总量不变，但能诱发Cx43蛋白脱磷酸化，Cx43蛋白分子的构象改变，且呈浓度依赖性，而Cx43蛋白磷酸化的主要作用是维持缝隙连接通道开关状态的稳定以及改变通道在两种状态之间转换的动力学变化，异常的磷酸化状态会导致心房电生理特性的改变，从而导致心律失常[20]；李志勇等[40]在给予心肌细胞次乌头碱后发现心肌细胞内游离的Ca2+浓度升高，Cx43蛋白表达下降，认为次乌头碱通过增高细胞内Ca2+浓度加大心肌细胞中Cx43蛋白的降解，致使Cx43蛋白表达降低，最终增加心律失常的患病风险，而心律失常又能导致细胞缝隙连接的重构、Cx43蛋白表达的异常，进一步加重心肌毒性损害，形成心脏毒性的恶性循环。

缝隙连接通道与心血管疾病的关系正日益受到关注，心肌细胞的缝隙连接通道[41]参与了心律失常及心肌损伤的发生和发展过程。乌头碱可导致心肌细胞中Cx43蛋白脱磷酸化，而次乌头碱能降低Cx43蛋白表达，都证明了乌头碱对缝隙连接通道的影响，有理由推测乌头碱致的心脏毒性作用机制与其影响心肌细胞中的缝隙连接通道的蛋白有关。

1.5 氧化损伤 细胞中存在大量的氧自由基时，膜脂中的不饱和脂肪酸会发生过氧化反应，使细胞膜结构受损，造成细胞凋亡[42]。超氧化物歧化酶(SOD)是生物体内重要的抗氧化酶，它能特异性清除超氧阴离子自由基，是氧自由基的天然清除剂，SOD活性越低，代表细胞中氧自由基的清除能力越差；丙二醛(MDA)是一种膜脂质过氧化产物，研究中常用MDA的含量来检测细胞膜的破坏程度，MDA含量越高，代表细胞膜的受损程度越大。

张琦等[43]研究乌头类生物碱对慢性心力衰竭模型大鼠心肌组织中SOD活性以及MDA含量的影响，发现乌头类生物碱能显著降低SOD活性，并能增加MDA的含量，这一结果表明乌头类生物碱对心肌细胞具有氧化损伤；肖勇[44]发现附子能使心肌细胞抗氧化能力下降，并产生氧化损伤，LDH释放率增高；王衍堂等[45]原代培养SD乳鼠心肌细胞，给予乌头碱浓度在1 μg/mL及以上时，细胞存活率显著下降，细胞内MDA含量升高，出现明显的氧化损伤反应。

乌头碱能够导致心肌组织中SOD活性降低，致使细胞中氧自由基的清除能力降低；而心肌细胞内丙二醛含量的升高，提示乌头碱对细胞膜具有一定程度的破坏。总之，乌头碱心脏毒性的作用机制与心肌细胞的氧化损伤也有着密不可分的关系。

2 结 语

乌头属植物如附子、川乌、草乌等广泛应用于临床，其主要成分双酯型生物碱的毒性较大，一般通过炮制、煎煮等方法减少双酯型生物碱的含量以降低其毒性，然而通常药理作用下，双酯型生物碱同时也为主要活性成分，毒性与药效呈正相关，因此目前为保障临床安全用药，采取的措施为 “减毒减效”，如何做到“减毒存效”甚至“减毒增效” 是目前亟待解决的问题。明确毒性作用机制，进一步探讨减毒或毒性作用保护的方法将有的放矢，毒性作用机制研究是进一步探讨“减毒存效”或“减毒增效”的前提条件。

乌头碱作为双酯型生物碱的代表活性成分，具有镇痛、抗炎、抗肿瘤、抗氧化等药理活性，本文总结发现乌头碱多通过影响离子通道、能量代谢、细胞凋亡、细胞缝隙连接通道、氧化损伤等方面致心律失常、心肌缺血，而乌头碱心脏毒性作用机制的明确，对进一步寻找可靠的方法减毒、解毒以及充分发挥药效有指导意义，为乌头属植物在临床上安全、有效的使用奠定基础。

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