红花注射液治疗脑血管疾病研究进展

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脑血管病是目前严重影响人类健康的主要疾病之一，具有高发病率、高致残率、高复发率和高死亡率的特点，是世界上主要的致死性疾病之一。主要分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中两大类，其中缺血性脑卒中占卒中病人总数的75%～85%[1]。缺血性脑卒中是由各种原因所致的局部脑组织区域血液供应障碍，导致脑组织缺血缺氧性病变坏死，进而产生临床上对应的神经功能缺失表现，严重影响着病人的生存质量[2]。红花注射液是临床常用的中成药，近年来对其研究较多，本文主要探讨红花注射液治疗脑血管疾病的机制。

1 红花注射液的抗脑血管损伤作用

1.1 改善血流动力学 在脑血管病变的发生过程中，脑血管功能发生一系列改变，血流动力学异常是缺血性脑血管病重要发病机制之一[3]。因此通过改善血流动力学防治缺血性脑血管病损伤成为研究抗脑血管疾病的热点。研究发现红花注射液具有降低脑梗死病人神经功能缺损的作用，主要与其改善血液流变学有关[4-5]。张春燕[6]通过观察红花注射液对急性脑梗死病人临床疗效、血脂、血液流变学的影响，发现红花注射液能够明显改善急性脑梗死病人血液微循环、血脂。于德春[7]通过研究红花注射液对脑梗死病人血流动力学的影响，发现红花注射液具有降低血液黏滞度、分解红细胞聚集、分解血浆纤维蛋白原及防止血小板凝聚的作用，对治疗及预防脑梗死再次发作有着重要的作用。廖晖等[8]研究发现红花注射液对缺血性心脑血管疾病病人的血液流变学指标有显著改善作用。

1.2 改善能量代谢 脑缺血损伤的机制极为复杂，其病理改变是由缺血缺氧引起的神经细胞膜、线粒体及溶酶体结构和功能的变化等多种因素引起，而能量代谢障碍被认为是缺血后细胞损伤的始动环节。另外能量代谢紊乱也是脑缺血的主要病理机制之一。研究发现，红花注射液可以改善脑缺血损伤过程中的能量代谢[9]。秦胜利[10]通过采用改良的 Zea-Longa线栓法制备大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤(CIRI)模型，探讨红花注射液对大鼠脑缺血再灌注损伤后能量代谢的改善作用，分别检测各组大鼠神经评分、脑组织含水量、乳酸、Na+-K+-三磷酸腺苷(ATP)酶和Ca2+-ATP 酶，结果发现红花注射液能够改善大鼠脑缺血再灌注损伤后脑组织的能量代谢。徐开蕾等[11]通过动物实验探讨颈动脉灌注红花注射液治疗脑梗死的临床疗效及作用机制，临床观察发现，治疗组在脑皮质线粒体ATP、一磷酸腺苷(AMP)、ATP + 二磷酸腺苷(ADP)、总腺苷酸含量以及Ⅲ态呼吸(ST3)、呼吸控制率(RCR)、氧化磷酸化效率(OPR)方面，与对照组比较差异有统计学意义，表明中药红花注射液经颈动脉灌注治疗脑梗死的疗效优于静脉全身给药，可有效改善能量代谢。

1.3 抑制细胞凋亡 在脑缺血后的几个小时内，缺血半暗带或梗死区周围的神经元死亡主要以凋亡性死亡为主。也就是说脑缺血损伤与细胞凋亡的关系非常密切，因此脑缺血后神经细胞凋亡机制的探索以及基于抗凋亡为靶点的抗脑缺血研究成为热点[12]。罗嘉等[13]采用大鼠大脑中动脉栓塞模型和流式细胞术，观察再灌注22 h后脑缺血症状及脑细胞凋亡率，探讨红花注射液对急性脑缺血再灌注损伤后细胞凋亡的影响，结果显示红花注射液可抑制脑缺血再灌注损伤后的细胞凋亡。马全瑞等[14]通过比较早期不同时间用红花注射液治疗脑出血模型大鼠对大鼠行为学及血肿周围神经细胞Caspase-3的影响，结果表明红花注射液对脑出血的保护机制可能是通过抑制细胞内蛋白的表达而延缓细胞凋亡。罗嘉等[15]采用大鼠大脑中动脉栓塞模型以及TTC染色和免疫组织化学染色方法，在不同时间点观察各组大鼠脑梗死体积的变化以及B细胞淋巴瘤-2(B-cell leukemia-2，Bcl-2)、Caspase-3阳性细胞表达，探讨红花注射液对神经元凋亡相关蛋白 Bcl-2，Caspase-3 表达的影响，结果显示红花注射液可减少脑梗死体积，在脑缺血损伤急性期可增加的表达而减少Caspase-3 的表达。杨泽伟等[16]采用线栓法建立大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型，探讨红花注射液对脑缺血再灌注损伤大鼠大脑皮质 Bcl-2蛋白及Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated x protein，Bax)、表达的影响，采用免疫组织化学方法检测大鼠脑皮质Bcl-2及Bax蛋白的表达。结果显示红花注射液可通过增加 Bcl-2 和下调 Bax表达减少大脑神经细胞凋亡，对缺血再灌注损伤大鼠脑组织发挥保护作用。陈乾等[17]采用线栓法建立大鼠局灶性脑缺血，再以大鼠脑缺血再灌注损伤模型为研究对象，探讨红花注射液对大鼠大脑皮质Bcl-2蛋白、Bcl-XL(B-cell lymphomaextra large)蛋白表达的影响。结果表明红花注射液对脑缺血再灌注损伤有保护作用，主要通过减少促凋亡基因(Bax)和增加抗凋亡基因(Bcl-2、Bcl-XL)来实现的。胡金玲等[18]利用免疫组化法、原位末端标记法检测大鼠脑复苏不同时间内Fas、p53蛋白表达的水平及凋亡细胞数的变化，观察红花注射液在大鼠脑复苏时对海马CA1区神经细胞凋亡相关基因的影响，提示红花注射液可能是通过抑制或延迟脑缺血时细胞凋亡，调控基因Fas、p53的表达而起到脑保护作用。

1.4 抗炎症损伤 脑梗死后脑部继发的炎症反应是导致脑缺血再灌注损伤的主要原因之一[19]。脑缺血再灌注过程中，在缺血灶局部存在大量炎症因子，并且炎症细胞的激活、浸润及黏附分子的合成分泌呈一种相互增强和促进的级联反应，并通过一定的炎症信号通路使脑组织由缺血性损伤转向炎症性损伤。因此，炎症反应在脑缺血再灌注损伤机制中担负着重要角色[20]。秦胜利[21]采用改良的Zea-Longa线栓法制备大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型，并根据分组进行相应的干预处理，然后采用酶联免疫法(ELISA)检测各组大鼠脑组织肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-10(IL-10)水平。探讨红花注射液对大鼠脑缺血再灌注损伤组织TNF-α、IL -1β和IL-10水平的影响。结果表明红花注射液能够减少大鼠脑缺血再灌注损伤后脑组织促炎因子的表达，增加抑炎因子的表达，从而减轻脑缺血再灌注损伤。李静等[22]采用线栓法制作大脑中动脉缺血性模型大鼠，采用免疫组化法观察局灶性缺血性模型大鼠大脑皮质神经元一氧化氮合酶(iNOS)、环氧合酶-2(COX-2)表达的变化，探讨红花注射液对局灶性缺血性模型大鼠大脑皮质神经元炎性反应的影响，结果提示红花注射液能有效抑制缺血性脑卒中内神经元炎性反应。

1.5 调控基因表达 脑缺血再灌注损伤过程中会发生一系列基因表达，产生相关蛋白。因此如何在缺血再灌注过程中通过药物干预基因表达减轻脑缺血再灌注损伤成为近年来的研究热点。刘冰冰等[23]通过构建缺血缺氧性脑损伤动物模型，通过神经元型一氧化氮合酶(nNOS)免疫组化染色观察CA1神经元形态学改变，运用Western blotting 检测 nNOS 蛋白的表达水平。研究红花注射液对控制性降压(CH)诱导的缺血缺氧性损伤兔海马 CA1 神经元 nNOS 表达的影响。结果发现红花注射液能显著减轻CH诱导的兔海马缺血缺氧性损伤，可能是通过抑制nNOS蛋白表达发挥作用。

1.6 改变一氧化氮和内皮素含量 脑缺血再灌注损伤会导致血管内皮功能紊乱。王淑君等[24]探讨一氧化氮(NO)和内皮素(ET)在CIRI中的作用及红花注射液对其的影响。结果发现缺血再灌注导致血管内皮功能紊乱(即 NO水平下降和 ET 水平升高)，在 CIRI 发生发展中起介导作用；红花注射液通过保护血管内皮，提高机体内NO 水平和降低机体内ET水平，从而减轻 CIRI。王万铁等[25]采用“四动脉闭塞法”制备家兔脑缺血-再灌注损伤模型，探讨红花注射液抗脑缺血-再灌注损伤的作用机制，结果发现红花注射液通过提高机体一氧化氮水平、增强超氧化物歧化酶(SOD)活性、降低丙二醛(MDA)浓度、减少ET含量及纠正血栓素A2(TXA2)与前列环素I2(PGI2)的平衡，对CIRI具有积极的防治作用。

1.7 抗氧化应激 脑缺血再灌注损伤涉及多种机制，包括氧化应激、炎性损伤和兴奋毒性等，其中氧化应激在脑缺血再灌注损伤中占有重要的地位，已成为当前该领域的研究热点之一。氧化应激指由机体产生的活性氧(reactive oxygen species，ROS)所介导，氧化与抗氧化物质失衡，而引起的组织细胞氧化损伤[26]。脑梗死病人局部脑组织坏死形成缺血半暗带，缺血再灌注后产生过量氧自由基，会损伤脑细胞和加重脑水肿，引发神经功能障碍[27]。研究发现，红花注射液可以在脑缺血再灌注损伤过程中发挥抗氧化应激的作用。陈娟[28]采用线栓塞法阻断大鼠右侧大脑中动脉，制备大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型。探讨红花注射液预处理对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用。发现红花注射液对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤具有一定的保护作用，其机制可能与抑制脑组织脂质过氧化反应及兴奋性氨基酸有关。梁亚统等[29]采用改良Zivin法建立脊髓缺血再灌注模型，探讨红花注射液脊髓保护的机制。结果发现红花注射液可显著提高脊髓缺血再灌注损伤后家兔血清 SOD 活性，降低 MDA含量，明显改善脂质过氧化反应的程度。廖梓亘等[30]显示红花注射液在大鼠脑缺血/再灌注损伤中通过增强机体 SOD 活性，降低 MDA 含量，发挥其脑保护作用。

1.8 改变血清白细胞介素含量 在脑梗死的发病过程中，血清白细胞介素含量的改变是其中重要的一个环节，红花注射液能干预脑梗死过程中血清白细胞介素含量的变化。江晋渝等[31]采用酶联免疫法检测急性脑梗死病人血清 IL-6 和 IL-10 水平。结果表明红花注射液及其联合应用有助于较快降低急性脑梗死病人血清 IL-6、IL-10 水平，从而减轻脑组织损伤，改善神经功能。骆彩珍等[32]选取住院的轻型急性脑梗死青年病人，观察红花注射液治疗轻型急性脑梗死青年病人的疗效及其对病人血清IL-6 和 IL-10 的影响，结果表明红花注射液早期应用对于改善轻型急性脑梗死青年病人病情具有一定的促进作用，可能与其降低病人血清 IL-6/IL-10 比值有关。戴鹏等[33]观察红花注射液对家兔脊髓缺血再灌注损伤后血清白细胞介素-8(IL-8)水平的影响，并探讨其脊髓保护的作用机制。结果发现红花注射液对脊髓缺血再灌注损伤具有保护作用，显著降低再灌注期间IL-8的水平，这可能是其保护脊髓的重要机制。陈志强等[34]通过观察红花注射液对脑缺血再灌注损伤家兔血清IL-8水平的影响，并探讨其脑保护机制。结果发现红花注射液能有效降低 IL-8 的水平，这可能是其减轻脑缺血再灌注损伤的又一重要机制。

2 小 结

综上所述，红花注射液能够从改善血流动力学、改善能量代谢、抑制细胞凋亡、抗炎症损伤、调控基因表达、改变一氧化氮和内皮素含量、抗氧化应激、改变血清白细胞介素含量等多方面发挥抗脑血管疾病损伤的作用，红花注射液在治疗脑血管疾病方面具有广阔的前景。随着对红花作用机制和药理作用的进一步深入研究，红花注射液的应用将日益广泛，适应证将得到进一步拓宽，从而更好地应用于临床。

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