心肌细胞增殖能力研究进展

刘羿炀

(西安交通大学附属中学 陕西西安 710000)

一、背景

心脏是哺乳动物最重要的器官之一，心肌细胞为心脏功能的正常进行提供条件。心脏由左心房、左心室、右心房、右心室四个腔室组成。心脏内部包含有多种细胞，例如，心肌细胞(帮助心脏有规律地跳动，将血液运输到身体各部)；平滑肌细胞、内皮细胞(血管的组成成分)；神经元、成纤维细胞(心肌细胞间的填充成分)。其中，心肌细胞位于心脏内部及表面，呈短杆状，含有由于未分裂完全而形成的两个细胞核，增殖能力弱，承担着心脏收缩与舒张的功能。心脏是运输血液、营养物质、代谢废物的“泵”，将血液连带氧气运输到身体各部分，供给全身各处的细胞完成正常的代谢过程[1-2]。

随着人们生活水平的提高，现代人群中肥胖者大大增加。肥胖者由于脂肪颗粒在血管内的堆积而形成堵塞，导致心肌细胞得到的氧气量减少，部分死亡，形成缺口。心脏进行应激反应，部分心肌细胞膨胀以阻塞缺口，一部分成纤维细胞分泌胶原以弥补创口，创口处形成的瘢痕无法收缩跳动，导致心脏血液运输速率下降，进而导致全身性疾病。

如何提高心肌细胞增殖能力，成为了现如今的一个生物学问题，也成为了心脏疾病治疗过程中的关键问题。本研究通过阅读文献资料的方式，了解通过某些药物可以促进心肌细胞完成完整的有丝分裂过程，可以为心脏疾病的治疗进一步提供意见。

二、不同生长发育时期，不同物种心肌细胞增殖能力变化情况

哺乳动物发育初期实验：取第一天出生的四只小鼠分别做心脏创口处理，并在第1，2，7，21天分别对四只小鼠的心脏进行切片处理，用HE和马松染色，发现胶原剩余量少，心肌细胞恢复能力强。取第7天出生的四只小鼠做同样处理，观察到，随着出生天数的增加，胶原剩余量增加，心肌组织恢复不完全。以上实验证明了随着出生天数的增加，心肌细胞的增殖能力下降(如图1)[3]。但是在小鼠青春期(即P15)时，用酶分离心肌细胞并计数，同时检测心肌细胞增殖的相关基因发现，心肌细胞的增殖能力出现了瞬时恢复[4]。

图1 小鼠心肌细胞增殖能力变化情况

通过对人体的实验发现，20～30岁的人类的平滑肌细胞及内皮细胞有较大程度的增长，类似小鼠的青春期的现象。心肌细胞在年幼时有一定的更新，但是心肌细胞的数目在人的一生中基本不会改变。在初期心肌细胞的死亡与产生处于动态平衡，但人类心肌细胞的增殖能力整体上较弱[5]。而对于与人类亲缘关系较近的猪而言，做同样的心脏创口处理后，发现心肌细胞的恢复只出现在第一天，这说明猪心肌细胞的增殖能力较弱[6]。

而对于非哺乳动物的蝾螈和斑马鱼而言，对成年个体做同样心脏创口处理并染色后发现，心肌细胞的增殖能力较为完全，这说明蝾螈及斑马鱼心肌细胞的增殖能力较强。通过以上哺乳动物及非哺乳动物的实验结果对比，我们需要研究蝾螈等非哺乳动物，发现心肌细胞增殖能力强的原因，并实现对人类心脏疾病的治疗。

三、心肌细胞的产生方式

新细胞可以由干细胞分化和原细胞分裂两种途径产生。但心脏中无干细胞，所以新的心肌细胞无法通过分化的方式产生。通过观察斑马鱼及小鼠心脏创口实验可发现：心脏在受损后可以刺激原有的心肌细胞通过退分化的方式将肌节解聚，该过程有助于心肌细胞分裂过程的完全(如图2)[3，7]。以上结论说明，新产生的心肌细胞可以由原来已经存在的细胞通过退分化的方式增殖产生。那么，在疾病治疗时，我们是否可以寻找能否促进心肌细胞退分化的药物进行处理，从而刺激不能分裂的心肌细胞重新进入细胞周期呢？

图2 心肌细胞可由原心肌细胞退分化产生

四、影响心肌细胞增殖能力的因素

我们可以发现斑马鱼、老鼠及蝾螈个体在出生时，即氧气浓度较低的情况下心肌细胞的增殖能力较强，而在氧气浓度较高的情况下，心肌细胞的增殖能力较弱。因此，设计以下实验证明氧气是否与心肌细胞的增殖能力有关。取小鼠分别置于高氧、低氧和普通环境下，发现置于低氧情况的小鼠心脏质量占比增多，用WGA染色的方法发现心肌细胞体积减小，因此说明心肌细胞数目增多，心肌细胞增殖能力变强，而置于高氧条件下的小鼠大致不变。向刚出生的小鼠体内注射可产生活性氧的药物，发现在该情况下心脏质量占比大致不变，而细胞体积变大，因此说明细胞的数目减小，心肌细胞的增殖能力变弱，而在注射可降解活性氧的药物的成年小鼠个体上发现心脏质量占比大致不变，而细胞体积减小。因此说明细胞数目增加，心肌细胞的增殖能力变强(如图3)[8]。

图3 氧气浓度影响心肌细胞增殖能力

微小RNA是由15～22个碱基组成，并且无法转录出蛋白质，但可以调控细胞的代谢及增殖过程。通过实验发现，随着出生天数的增多，miR-128的表达能力变强，因此设计以下实验证明miR-128的表达是否会影响心肌细胞的增殖。首先使幼鼠体内的miR-128基因过表达，发现心肌细胞的增殖能力变弱。而取一敲减miR-128基因的成年鼠，观察到其心脏体积大致不变，心肌细胞体积减小，说明心肌细胞的数目增多，心肌细胞的增殖能力变强，上述实验证明了miR-128基因的表达会抑制心肌细胞的增殖(如图4)[9]。

图4 miR-128影响心肌细胞增殖能力

五、讨论

随着人们肥胖率的不断提升，心脏疾病治疗的研究刻不容缓。通过哺乳动物和非哺乳动物的对比可以看出，首先，我们需研究非哺乳动物发现心肌细胞增殖能力强的原因，并实践于人类心脏疾病的治疗。其次，我们可以通过药物刺激的方法使原有的心肌细胞通过退分化的方式将肌节解聚，使心肌细胞分裂过程完全。最后，我们可以通过注射可降解活性氧的药物的方式使心肌细胞处于低氧环境，或通过敲减miR-128基因的方式使心肌细胞的增殖能力变强。以上方法是否在心脏疾病治疗过程中可行，还需进一步的实验进行验证，本研究将对心脏疾病的治疗提供些许借鉴意见。