心力衰竭合并亚临床甲状腺功能减退及低T3综合征的研究进展

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甲状腺激素对心血管系统有重要作用，其通过调控心脏多种酶及结构蛋白的表达，作用于心血管系统。无活性形式甲状腺素(T4)在外周组织通过脱碘酶转化为有活性的形式三碘甲状原氨酸(T3)，可增强心肌收缩力，增加每搏输出量、提高心率，从而增加心脏输出量，改善心脏收缩和舒张功能，并可降低冠状动脉的阻力[1-2]。甲状腺功能减退可对心血管系统造成不良影响，导致心动过缓、心室容量减少、心肌收缩性减弱、心脏输出量减少[3]，同时，增加心肌纤维化，以及造成微循环功能障碍。

心力衰竭是多种心血管系统疾病的最终结局，心力衰竭病人1年生存率为63%，5年生存率为35%[4-6]。很多证据表明心脏疾病常合并甲状腺素代谢紊乱，进而导致心室收缩或舒张功能减退[7]。此外，甲状腺功能减退可影响心肌组织，促进心力衰竭的发生[8]。

1 心力衰竭与低T3综合征

1.1 甲状腺激素与心力衰竭的进程密切相关 临床研究发现，很多疾病发展过程中均伴随有甲状腺激素的改变，由于严重疾病导致的甲状腺激素水平减低，是机体的一种保护性反应，主要表现为血清T3降低，而血清T4、促甲状腺激素(TSH)水平正常，称为“低T3综合征”或“甲状腺功能正常病态综合征(euthyroid sicksyndrome，ESS)”[9-11]。有研究指出，心力衰竭病人中大约有30%会出现低T3综合征，而血清T3的降低不利于心力衰竭的预后[2]。吕阳等[12]观察100例老年病人甲状腺功能变化情况，发现T3降低程度与心力衰竭程度呈正相关，心力衰竭纠正后，T3水平也有所恢复，说明甲状腺激素与心力衰竭的进程相关，甲状腺激素水平可作为评价心力衰竭严重程度的一项独立指标。有研究在冠状动脉造影前后测定1 047例病人甲状腺功能，并跟踪随访31个月，结果显示，与甲状腺功能正常病人相比，低T3综合征病人死亡率更高，且不论是单支还是多支血管病变，低T3综合征均是冠心病的危险因素[13]。有研究观察射血分数正常的心力衰竭病人，发现其中22%存在T3水平降低，且低T3病人的年龄更大，心力衰竭症状更严重[14]。Adawiyah等[15]随访85例急性冠脉综合征(acute coronary syndromes，ACS)病人6个月，分别在第1天、第5天、第42天测定TSH、血清游离甲状腺素(FT4)、血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)水平，发现低T3综合征患病率高达53%，其中不稳定型心绞痛病人低T3综合征患病率为48%，非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)病人低T3综合征患病率为54%，ST段抬高型心肌梗死(STEMI)病人低T3综合征患病率为56%，由此可见，在ACS病人中，低T3综合征并非少数，并且低T3综合征与心血管死亡、心力衰竭、全因死亡率相关，FT3水平与心肌损伤程度相关。

1.2 低T3综合征影响心力衰竭进程的机制 低T3综合征被视为疾病过程中机体适应性的改变及保存能量的有益应答，研究发现脱碘酶1、脱碘酶2活性降低，导致Ⅰ型脱碘酶无法将T4外环脱碘转换为T3，所以T3产生减少，同时，脱碘酶3活性增加，使T3转化为无活性形式的反三碘甲状腺原氨酸(rT3)，进而减少能量消耗和氧耗[16]。有研究发现低T3综合征同时伴随着白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)等炎性因子增高，炎性因子增加对甲状腺轴起到抑制作用，提示炎症反应可能是心力衰竭进程中甲状腺激素重调整的关键机制[1]。

虽然认为低T3综合征是适应性的有利改变，但持续的低T3状态可能会导致心脏功能恶化和心肌重构加快。有研究发现活性氧对心肌收缩性有很大影响，其可作用于细胞膜和线粒体的离子通道，提高心肌细胞兴奋性，而低T3综合征病人中发现组织甲状腺功能减退，可能通过提高氧化应激能力导致细胞损伤，因此甲状腺激素介导的氧化损伤可能是心力衰竭加重的一个重要机制[17]。

1.3 心力衰竭合并低T3综合征的治疗 很多临床医生尝试用甲状腺素或外源性T3治疗心力衰竭合并低T3综合征的病人。有研究将47例心力衰竭合并低T3综合征病人随机分为治疗组和对照组，治疗组在传统抗心力衰竭治疗的基础上加用甲状腺素25 μg/d～50 μg/d，治疗8周，与对照组相比，治疗组T3水平恢复正常，射血分数和每搏输出量都显著增加，心功能明显改善[18]。Hamilton指出住院病人中出现心力衰竭和射血分数降低时，外源性T3治疗可提高心排血量、降低血管阻力，并且对血压及心率基本没有影响[14]。有研究提示外源性T3治疗可改善搭桥术后及严重充血性心力衰竭后病人血流动力学[19]。也有使用3，5-二碘甲状腺丙酸(DITPA)治疗低T3综合征，DITPA是一种T3模拟剂，具有高度心脏选择性，可明显提高心肌收缩力，增加冠状动脉血流，且与甲状腺激素核受体亲和力明显降低，从而避免了诸多甲状腺激素的副作用，然而较大剂量可导致体重下降等不良反应[20-21]。

一项心力衰竭大鼠的实验发现，外源性T3治疗可改善心脏的舒张功能[14]。有研究证实，静脉注射T3替代治疗心力衰竭合并低T3综合征，治疗24 h后心率无明显改变，而心脏输出量、射血分数均增加，血管阻力降低，血流动力学得到改善[22]。有研究指出左旋甲状腺素可增加与线粒体DNA转录和有氧呼吸相关因子的表达，通过mitoKATP通路使线粒体功能提高，进而阻止心肌梗死后心力衰竭的发展[23]。

目前关于甲状腺素替代治疗仍存在较多争议，虽然很多研究证实了短期甲状腺素替代治疗的有效性，但甲状腺素具有增加氧耗、加快心率、诱导心律失常等副作用，甚至会诱发心绞痛，导致心力衰竭恶化。1972年Coronary Drug Project使用过量T4治疗，结果导致心律失常发生率的增加和死亡风险的升高[8]；Biondid等[24]对20例病人用甲状腺激素替代治疗，结果显示治疗后心动过速、房性心律失常均较治疗前增加。由此可见，心力衰竭病人的甲状腺素替代治疗尚需要大样本的随机对照研究进一步验证其有效性和安全性。

2 心力衰竭与亚临床甲状腺功能减退

2.1 亚临床甲状腺功能减退影响心力衰竭病程及终点事件 亚临床甲状腺功能减退在老年人和女性中很常见，发生率可达10%[25]，老年人中，30%将会进展为甲状腺功能减退[26]。TSH水平与心血管事件的发生相关，并发现TSH≥4.39 mU/L时，对预后的影响最大，敏感性为47%，特异性为81%。一项研究对410例ACS病人随访5个月～24个月，发现亚临床甲状腺功能减退发生率为4.3%[27]。研究显示，合并亚临床甲状腺功能减退的心脏病病人心源性死亡率是甲状腺功能正常者的3.6倍，全因死亡率是甲状腺功能正常者的2.3倍[28-29]。SCD研究纳入2 225人，其中87%的受试者TSH正常，12%为亚临床甲状腺功能减退，1%为甲状腺功能亢进，研究指出，无论初始还是后发展的亚临床甲状腺功能减退，对于射血分数≤35%有症状的心力衰竭都是独立预后因素[30]。Tseng等收集1998年—1999年115 746例中国台湾亚临床甲状腺功能减退病人，发现调整已知的心血管危险因素后，与甲状腺功能正常者相比，亚临床甲状腺功能减退病人的全因死亡率仍增加30%，心血管死亡事件发生率增加68%[31]。有研究观察了2004年—2009年604例STEMI及NSTEMI病人，发现TSH4.5 mU/L～9.9 mU/L 54例，10 mU/L～19.9 mU/L 11例，并且存在亚临床甲状腺功能减退病人的住院死亡率更高[32]。

2.2 心力衰竭合并亚临床甲状腺功能减退的治疗 2012年欧洲心脏病学学会(ESC)和美国心脏协会(AHA)指南建议心力衰竭病人应检测甲状腺功能，基于专家共识，建议年龄在65岁以下、TSH>10 mU/L并且有症状的亚甲状腺功能减退病人应给予左旋甲状腺素治疗，然而对于TSH<10 mU/L并且年龄在65岁以上的亚甲状腺功能减退病人不给予甲状腺素治疗，但一些内分泌专家建议TSH<10 mU/L的病人也应接受甲状腺素治疗[33]。有研究提示亚甲状腺功能减退病人心脏的舒张、收缩功能减退可被左旋甲状腺素治疗矫正[34]。Sanja等[35]检测45例未接受甲状腺素治疗的亚甲状腺功能减退病人和35名健康妇女的左室质量指数，发现亚甲状腺功能减退病人的左室舒张功能及左室质量指数均下降，而用甲状腺素治疗后，左室质量指数、舒张及收缩功能均得到改善。另有报道指出亚甲状腺功能减退病人使用左旋甲状腺素治疗后可使血管疾病的发生率降低，提高左室功能，并且可改善急性心肌梗死的预后，Cardiovascular Health Study发现，亚甲状腺功能减退病人接受左旋甲状腺素治疗后，心力衰竭事件发生率减少72%[29]。

然而目前长期甲状腺素治疗对于心力衰竭病人是否可耐受及提高远期生存率的疗效尚未有确切的结论[36]。有研究指出，大约20%的病人在甲状腺素过度治疗后存在亚临床甲状腺功能亢进的风险，并且房颤的发生率增加[37]。目前欧洲心脏病协会建立了一个多样本、双盲、安慰剂对照的随机试验(TRUST)来评估甲状腺激素对亚甲状腺功能减退的作用，而目前研究结果尚未公布，因此，现阶段仍无大型的随机对照试验(RCT)来评估甲状腺激素治疗心力衰竭的安全性和有效性[31]。

3 心力衰竭、亚临床甲状腺功能减退及低T3综合征的中医研究

3.1 中医对心力衰竭的认识 中医古籍中无“心力衰竭”病名，《黄帝内经》中提出心胀、心痹及水气等，可能是心力衰竭最早的认识，《素问·逆调论》曰：“夫不得卧，卧则喘者，是水气之客也”，“颈脉动，喘疾咳，曰水”等，汉代张仲景在《金匮要略·水气病篇》曰：“心下坚，大如盘，边如旋杯，水饮所做”，不难发现上述古籍中的描述与心力衰竭的临床表现极为相似[38]。

根据临床表现，目前心力衰竭多归属于“喘证”“水肿”“支饮”等范畴，多数学者认为，本病属本虚标实，本虚以心气虚、心阳虚为主，血瘀水停、痰湿内阻为标。目前对心力衰竭的辨证分型无公认的标准，大多数临床研究根据2002年卫生部颁布《中药新药临床研究指导原则》将心力衰竭分为7个证型：心肺气虚、气阴两亏、心肾阳虚、气虚血瘀、阳虚水泛、痰饮内阻、阴竭阳脱证[39]。

当前，慢性心力衰竭仍是中医具有一定优势的病种之一，有学者提出中医药防治心力衰竭三部曲：调补气血、调畅气机、平衡阴阳[40]。不少新研制的中成药、专病专方等用于心力衰竭取得较为满意的临床疗效，有研究纳入228例心功能Ⅱ级～Ⅲ级的心力衰竭病人，采取双盲、随机、安慰剂对照、多中心研究，观察养心康片治疗心力衰竭的疗效，结果显示，养心康片联合西药治疗较单纯使用西药能明显改善心脏功能，并且缓解症状，提高生存质量[41]。此外一些动物实验也在探讨中医药治疗心力衰竭的机制，如有实验发现参附注射液治疗心肌梗死大鼠4周，发现其通过作用于转化生长因子β(TGF-β)/Smads信号通路下调miRNA，进而减少心肌纤维化、抑制心脏重构来治疗心力衰竭[42]。黄芪注射液可提高射血分数，缩小左室舒张末、收缩末内径，并且使治疗有效率提高，药理学研究发现黄芪可提高心肌收缩性，清除氧自由基，阻止心肌细胞损伤，并且降低心脏压力、容量负荷，减慢心率[43]。

中医药在治疗慢性心力衰竭研究上取得了有目共睹的发展，尤其在缓解症状、改善心功能、降低病死率等方面。但目前中医对心力衰竭的诊断、分型、治疗缺乏量化的、统一的、客观的标准，且大多数研究缺乏严格的、随机双盲对照，样本量小，可重复性差，且对机制研究处于较低水平，对心肌超微结构、心肌细胞凋亡等分子水平的研究明显不足[44]。

3.2 中医对亚临床甲状腺功能减退、低T3综合征的认识 中医古籍中无亚甲状腺功能减退、低T3综合征等病名，根据其临床表现，多归属于“虚劳”“水肿”等范畴。《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》首先提出虚劳的病名，认为“虚劳”一病多见于素体虚弱、先天不足、后天失养、正气不足等，《诸病源候论·虚劳病诸候》更细致分述了虚劳的成因及症状，对五劳、七伤、六极内容做出了非常具体的说明。多数医家认为亚甲状腺功能减退多数肾阳虚或脾阳虚，中医治疗多从脾肾论治，以温补脾肾为基本大法。白永胜等[45]使用真武汤治疗脾肾阳虚型亚甲状腺功能减退取得很好的临床疗效。高天舒教授提出“脾虚致劳、劳而致减”，以“补益脾气、健运中焦”为治则，选取补中益气汤治疗，使临床症状得到明显改善[46]。杨际平等[47]通过临床研究发现低T3综合征以阳虚证为多，尤以脾肾阳虚证所占比例较高，且阳虚水平与血清T3水平相平行。但由于中医对低T3综合征研究起步较晚，目前多以小样本临床观察为主，尚未形成共识。

4 结 语

鉴于西医对于心力衰竭合并亚临床甲状腺功能减退、低T3综合征的治疗策略不尽相同，因此研究结果存在一定的差异，其疗效的不确定性和不良反应发生的可能性使中医药有望为该病治疗开辟一条新的途径。但目前中医对心力衰竭合并亚甲状腺功能减退、低T3综合征证候规律的认识多源于个人经验的判断和病例总结，缺少大样本的研究资料，其中证候分布如何仍是一个未知领域。而要产生高质量的中医研究、中医诊疗指南、规范或标准，则需要可靠的、科学的流行病学调查资料。只有根据不同的中医辨证分型实施针对性治疗，才可发挥中医药治疗的最大有效性，这需要更多的研究来逐步形成相关治疗策略。

参考文献：

[1] Kozdag G,Ertas G,Kilic T,et al.Triiodothyronine and brain natriuretic peptide: similar long-term prognostic values for chronic heart failure[J].Texas Heart Institute Journal,2010,37(5):538.

[2] Coceani M.Heart disease in patients with thyroid dysfunction: hyperthyroidism,hypothyroidism and beyond[J].Anadolu Kardiyoloji Dergisi the Anatolian Journal of Cardiology,2013,13(1):62.

[3] Kisso B,Patel A,Redetzke R,et al.Effect of low thyroid function on cardiac structure and function in spontaneously hypertensive heart failure rats[J].Journal of Cardiac Failure,2008,14(2):167-171.

[4] Liu L,Eisen HJ.Epidemiology of heart failure and scope of the problem[J].Cardiology Clinics,2014,32(1):1-8.

[5] Iervasi G,Sabatino L,Nicolini G.Low triiodothyronine syndrome as a powerful predictor of death in heart failure[M].Milan:Springer Milan,2009:179-190.

[6] Ning N,Gao D,Triggiani V,et al.Prognostic role of hypothyroidism in heart failure:a meta-analysis[J].Medicine,2015,94(30):e1159.

[7] Hassan A,Altamirano-Ufion A,Zulfiqar B,et al.Sub-clinical hypothyroidism and its association with increased cardiovascular mortality:call for action[J].Cardiology Research and Practice,2017,8(2):31.

[8] Zhang Y,Dedkov EI,Lee B,et al.Thyroid hormone replacement therapy attenuates atrial remodeling and reduces atrial fibrillation inducibility in a rat myocardial infarction-heart failure model[J].Journal of Cardiac Failure,2014,20(12):1012.

[9] Katarzyna WD,Arkadiusz Z,Adam D,et al.THe influence of liver and pancreas surgery on the thyroid function[J].Thyroid Research,2012,5(1):1-6.

[10] Tiwari KK,Cerillo AG,Storti S,et al.Preoperative evaluation of basal free triiodothyronine in patients undergoing coronary artery bypass grafting surgery.Does it help?[J].Journal of College of Medical Sciences-Nepal ,2015,11(2):1-7.

[11] Wang F,Pan W,Wang H,et al.Relationship between thyroid function and ICU mortality: a prospective observation study[J].Critical Care,2012,16(1):R11.

[12] 吕阳,李东文,陈轶楠.老年慢性心衰患者甲状腺激素水平变化的临床研究[J].临床军医杂志,2015,43(8):778-780.

[13] Coceani M,Iervasi G,Pingitore A,et al.Thyroid hormone and coronary artery disease: from clinical correlations to prognostic implications[J].Clinical Cardiology,2009,32(7):380-385.

[14] Senthil S,Irwin K,Sara D,et al.Association of serum triiodothyronine with B-type natriuretic peptide and severe left ventricular diastolic dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction[J].American Journal of Cardiology,2012,110(2):234.

[15] Adawiyah J,Norasyikin AW,Mat NH,et al.The non-thyroidal illness syndrome in acute coronary syndrome is associated with increased cardiac morbidity and mortality[J].Heart Asia,2010,2(1):11.

[16] Kang MG,Hahm JR,Kim KH,et al.Prognostic value of total triiodothyronine and free thyroxine levels for the heart failure in patients with acute myocardial infarction[J].Korean J Intern Med,2017,11: Epub ahead of print.

[17] Kisunzu JK,Sarpong R.Thyroid hormones and antioxidant systems: focus on oxidative stress in cardiovascular and pulmonary diseases[J].International Journal of Molecular Sciences,2013,14(12):23893-23909.

[18] Zhu Y,Gong L,Shi K,et al.Thyroxine treatment for elderly patients with heart failure and sick euthyroid syndrome[J].Journal of Geriatric Cardiology,2006,3(4):242-245.

[19] Magagnin WS,Luiza MA.New insights toward the acute non-thyroidal illness syndrome[J].Frontiers in Endocrinology,2012,3(3):8.

[20] Spooner PH,Thai HM,Goldman S,et al.Thyroid hormone analog,DITPA,improves endothelial nitric oxide and beta-adrenergic mediated vasorelaxation after myocardial infarction[J].Journal of Cardiovascular Pharmacology,2004,44(4):453-459.

[21] Gerdes AM.Restoration of thyroid hormone balance: a game changer in the treatment of heart failure?[J].American Journal of Physiology Heart & Circulatory Physiology,2015,308(1):1-10.

[22] Pingitore A,Iervasi G.Thyroid (dys)function in heart failure: is it a potential target for medical treatment?[J].Vascular Health & Risk Management,2005,1(2):97.

[23] Forini F,Lionetti V,Ardehali H,et al.Early long-term L-T3 replacement rescues mitochondria and prevents ischemic cardiac remodelling in rats[J].Journal of Cellular & Molecular Medicine,2011,15(3):514-524.

[24] Biondid B,Fazio S,Carella C,et al.Cardiac effects of long term thyrotro pin-suppressive therapy with levothyroxine[J].The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,1993,77(2):334-338.

[25] Hayashi T,Hasegawa T,Kanzaki H,et al.Subclinical hypothyroidism is an independent predictor of adverse cardiovascular outcomes in patients with acute decompensated heart failure[J].Esc Heart Failure,2016,3(3):168-176.

[26] Gencer B,Rodondi N.Evidence and controversies regarding the screening for subclinical hypothyroidism in patients with cardiovascular disease[J].Journal of Thoracic Disease,2016,8(6):E446.

[27] Jr MO,Simon J,FilipovskJ,et al.Hypothyroidism in coronary heart disease and its relation to selected risk factors[J].Vascular Health & Risk Management,2006,2(4):499-506.

[28] Gencer B,Collet TH,Virgini V,et al.Subclinical thyroid dysfunction and the risk of heart failure events: an individual participant data analysis from 6 prospective cohorts[J].Circulation,2012,126(9):1040-1049.

[29] Jabbar A,Ingoe L,Pearce S,et al.Thyroxine in acute myocardial infarction (ThyrAMI) - levothyroxine in subclinical hypothyroidism post-acute myocardial infarction: study protocol for a randomised controlled trial[J].Trials,2015,16(1):1-13.

[30] Mitchell JE,Hellkamp AS,Mark DB,et al.Thyroid function in heart failure and impact on mortality[J].JACC Heart Failure,2013,1(1):48.

[31] Rodondi N,Bauer DC.Subclinical hypothyroidism and cardiovascular risk: how to end the controversy[J].Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,2013,98(6):2267.

[32] Ertugrul O,Ahmet U,Asim E,et al.Prevalence of subclinical hypothyroidism among patients with acute myocardial infarction[J].Isrn Endocrinology,2015,2011:810251.

[33] Andersen MN,Olsen AM,Madsen JC,et al.Levothyroxine substitution in patients with subclinical hypothyroidism and the risk of myocardial infarction and mortality[J].PLoS One,2015,10(6):e0129793.

[34] Pearce EN,Yang Q,Benjamin EJ,et al.Thyroid function and left ventricular structure and function in the Framingham heart study[J].Thyroid Official Journal of the American Thyroid Association,2010,20(4):369-373.

[35] Ilic S,Tadic M,Ivanovic B,et al.Left and right ventricular structure and function in subclinical hypothyroidism: the effects of one-year levothyroxine treatment[J].Medical Science Monitor International Medical Journal of Experimental & Clinical Research,2013,19(19):960.

[36] Grais IM,Sowers JR.Thyroid and the heart[J].American Journal of Medicine,2014,127(8):691-698.

[37] Rodondi N,Bauer DC,Cappola AR,et al.Subclinical thyroid dysfunction,cardiac function,and the risk of heart failure.The Cardiovascular Health study[J].Journal of the American College of Cardiology,2008,52(14):1152-1159.

[38] 万洁.慢性心衰中西医疗效评价指标的相关性研究[D].北京:北京中医药大学,2014.

[39] 王梦之,姚成增,贾美君,等.慢性心衰中医证候演变研究进展[J].光明中医,2016,31(19):2894-2897.

[40] 张强,张艳,宫丽鸿,等.中医药防治慢性心衰“三部曲”临床研究[J].辽宁中医药大学学报,2016(12):178-180.

[41] Xian SX,Yang ZQ,Ren PH,et al.Effect of Yangxinkang Tablets (养心康片) on chronic heart failure: a multi-center randomized double-blind placebo-controlled trial[J].Chinese Journal of Integrative Medicine,2015,21(10):733-742.

[42] Ni J,Shi Y,Li L,et al.Cardioprotection against Heart Failure by Shenfu Injection via TGF-β/Smads Signaling Pathway[J].Evid Based Complement Alternat Med,2017,2017(1):7083016.

[43] Wang K,Wu J,Duan X,et al.Huangqi injection in the treatment of chronic heart failure: a systematic review and meta-analysis[J].Medicine (Baltimore),2017,96(39):e8167.

[44] 虞颖茜,方居正.中医药治疗慢性心衰研究进展[J].中医临床研究,2016,8(24):88-89.

[45] 白永胜,张敏,陈荣.真武汤加减治疗老年亚临床甲状腺功能减退症36例[J].甘肃中医学院学报,2009,26(5):20-22.

[46] 李舒.高天舒教授从脾虚论治亚临床甲状腺功能减退之经验总结[D].沈阳:辽宁中医药大学,2013.

[47] 杨际平,邵颖,朱传安,等.低T3综合征辨证分型与血清TT3、FT3水平关系的研究[J].中华中医药学刊,2015,33(10):2449-2451.