达比加群酯对非瓣膜性房颤患者血小板最大聚集率的影响

于淼，李潞

达比加群酯对非瓣膜性房颤患者血小板最大聚集率的影响

于淼，李潞

（沈阳医学院附属第二医院心内科，辽宁 沈阳 110002）

目的：探讨达比加群酯对非瓣膜性房颤患者血小板最大聚集率（MAR）的影响。方法：选择2016年3月至2017年5月沈阳医学院附属第二医院心内科收治的非瓣膜性房颤患者72例，随机分为达比加群酯组及华法林组，各36例。于用药前及用药10 d及30 d后应用PL系列多参数血小板功能分析仪，采用连续计数法原理，对血小板聚集功能进行检测。结果：无论以ADP还是AA作为诱导剂，达比加群酯组用药10、30 d后，MAR与用药前比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；华法林组，用药10 d后，MAR有下降趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05），用药30 d后，MAR与用药前比较差异有统计学意义（P＜0.05）。达比加群组与华法林组用药10、30 d后的MAR组间比较差异均无统计学意义。结论：达比加群酯与华法林均无增加MAR的趋势，与华法林比较，达比加群酯并不增加MAR。

达比加群酯；血小板最大聚集率；非瓣膜性房颤

房颤是常见的心律失常之一，随着年龄的增加，房颤发生率也有所增高。非瓣膜性房颤患者（无论是何种类型房颤）血栓栓塞发生率明显增高，故抗凝治疗是目前非瓣膜性房颤患者治疗的核心内容。华法林为香豆素类抗凝药，为经典的抗凝药，临床上存在大量临床证据支持，它可明显降低房颤患者栓塞的发生率，但华法林有其不足之处：作为维生素K拮抗剂，除了干扰维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化达到抗凝目的，还可以抑制抗凝蛋白C和S的羧基化，故在给药初始阶段有一过性高凝倾向，此外，华法林尚存在治疗窗窄、受食物药物影响大、需定期监测国家标准化比值（INR）等局限性，很大程度上限制了华法林的应用。近年，新型口服抗凝药的问世逐步解决了一系列难题，达比加群酯作为新型非肽类直接凝血酶抑制剂具有血药浓度稳定、受食物药物影响小、不需定期监测INR等优点［1-2］。

血小板在冠心病发生发展过程中扮演着重要的角色，正常情况下，血小板聚集可促进凝血过程，有利于维持血管内皮细胞的完整性，高血压、高脂血症和冠心病患者常伴有不同程度的血小板最大聚集率（maximum aggregation rate，MAR）增高，MAR增高是冠心病血栓事件的一项重要和独立的预测因素［3］。

在冠心病的二级预防相关临床研究中，传统的维生素K依赖的口服抗凝药物华法林在预防动脉血栓方面存在一定优势，但却增加了出血风险［4］。那么，非瓣膜性房颤患者口服达比加群酯后对血小板功能是否存在影响呢？本研究采用随机对照研究探讨达比加群酯和华法林对非瓣膜性房颤患者MAR的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年3月至2017年5月因非瓣膜性房颤就诊沈阳医学院附属第二医院心内科的患者72例，将患者随机分为达比加群酯组及华法林组，各36例。其中达比加群酯组中男20例，女16例，年龄42～80岁，平均年龄（60.5±11.3）岁；华法林组中男19例，女17例，年龄43～79岁，平均年龄（61.2±10.7）岁。纳入标准：⑴目前或既往心电图提示房颤；⑵CHA2DS2≥2分；⑶入院前4周未口服任何抗凝药及抗血小板药；⑷6个月内未发生出血性疾病。排除标准：⑴具有抗凝药治疗的禁忌证：凝血功能障碍伴出血倾向、消化性溃疡、围手术期、中重度未控制的高血压且血压≥160/100 mmHg、妊娠、出血性疾病；⑵合并风心病、先心病、人工心脏瓣膜、心脏手术术后、急性冠脉综合征等；⑶血小板计数＜100×109/L或≥450×109/L。本研究经医院伦理委员会批准，由临床医师向患者解释房颤患者口服抗凝药的必要性及风险后，患者及患者家属知情同意。

1.2 方法

1.2.1 干预措施 入院当日患者完善血常规、血生化检查、凝血功能检查、MAR的检测。达比加群酯组应用达比加群酯胶囊（上海勃林格殷格翰药业有限公司，产品批号：603531A）110 mg，2次/d口服；华法林组应用华法林钠片（齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H37021314）2.5 mg，每天1次口服起始，根据INR水平以0.625 mg幅度调整剂量，开始服用第3、5、7天监测INR，INR目标值为2～3，之后2周复查一次INR，使INR稳定在2～3。

1.2.2 MAR测定 抽取患者晨起空腹肘静脉血3 ml，采血过程中不得拍打采血部位，不用扎带，加入EDTA抗凝真空管中，应用PL系列多参数血小板功能分析仪（江苏英诺华医疗技术有限公司）检测MAR，以二磷酸腺苷（ADP）和花生四烯酸（AA）作为诱导剂，2 h内完成检测。该仪器采用连续计数 法 原 理（SPCM：Sequential Platelet Counting Method），实现对血小板聚集功能的检测，即仪器通过自动地对血样聚集前、聚集过程中及聚集后的血小板颗粒连续计数，比较血样在加入诱导剂前、后血小板的数量变化，从而得到血小板功能水平的相关指标。比较用药前、用药10 d及30 d后的MAR值。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析。计量数据用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线情况比较 达比加群酯组与华法林组在年龄、性别构成、高血压、糖尿病、稳定型冠心病、CHA2DS2评分、既往卒中病史、基线MAR等方面差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 用药前后MAR比较及2组用药后MAR比较 无论以ADP还是AA作为诱导剂，达比加群酯组用药10 d、30 d后MAR与用药前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；华法林组用药10 d后MAR与用药前比较有下降趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05），用药30 d后，MAR与用药前比较差异有统计学意义（P＜0.05）。达比加群酯组与华法林组用药10 d、30 d后的MAR比较，差异均无统计学意义。见表1。

表1 用药前后MAR比较及2组用药后MAR比较（x±s，%）

3 讨论

研究发现非瓣膜性房颤引起脑栓塞发生的危险是对照组的5.6倍，瓣膜性房颤引起脑栓塞发生的危险是对照组的17.6倍，非瓣膜性房颤发生栓塞的危险为每年5%左右，是非房颤患者发生率的2～7倍［5］。抗凝治疗是目前房颤患者治疗的核心内容。我国房颤抗凝药使用率低，治疗持续率低。应用华法林患者使用持续率低可能原因为该药应用过程中受食物药物影响大及必须定期监测INR等局限性相关。在近年发表的众多抗凝药研究中（如房颤转归临床试验RE-LY研究，ROCKET研究等）均提示华法林治疗的亚洲房颤患者颅内出血风险较高。2016-ESC房颤管理指南明确提出，在符合适应证房颤患者中，新型口服抗凝药优于维生素K拮抗剂［6］。但我国达比加群酯作为新型口服抗凝药（NOAC）治疗持续率仍较低的原因可能与胃肠道不良反应以及对冠状动脉事件顾虑相关。Meta分析提示：直接凝血酶抑制剂较华法林显著增加冠脉状动事件风险［7］。

凝血酶本身的生理功能比较复杂，主要表现为以下几个方面：（1）催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白产生凝血效应；（2）通过血小板表面凝血酶特异性的蛋白酶活化受体激活血小板，为凝血因子相互作用提供磷脂表面；（3）自身激活产生扩增效应；（4）启动反馈性抗凝机制；（5）抑制纤维蛋白溶解等。由于凝血酶是血小板的天然激活剂，理论上，抗凝治疗势必同时抑制经凝血酶途径诱导的血小板活化。此外，房颤合并冠心病人群较多，尤其见于老年人，故进一步明确NOAC达比加群酯对MAR的影响十分重要。MAR一直被人们作为反映血小板活化和血栓形成的一个指标，在某些病理状态下：应激反应、血管内皮损伤、高血压、高血脂等情况发生时，血小板的过度活化和聚集是严重威胁生命的主要原因［8］。血小板聚集试验是目前临床上广泛应用的检测血小板活化的方法［9］。本研究72例非瓣膜性房颤患者完成试验，应用随机对照的研究方法，评价达比加群酯组与华法林组用药前后及组间MAR的变化，本试验结果显示：无论以ADP还是AA作为诱导剂，与用药前比较，达比加群酯组用药10 d、30 d后，MAR有轻度下降的趋势，华法林组用药10 d后，MAR有下降趋势，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。与用药前比较，华法林组用药30 d后MAR有下降趋势，且差异有统计学意义（P＜0.05）。但达比加群酯组与华法林组用药10、30 d后MAR比较差异并无统计学意义。RE-LY研究提示的达比加群酯150 mg显著降低卒中和全身性栓塞风险高达55%，并且在亚洲房颤患者中，达比加群酯并不增加心肌梗死发生风险［10-11］。鉴于缺乏对NOAC“头对头”的研究，故房颤患者抗凝还是应该制定个体化方案，无法判定NOAC哪一种药最好。

本研究入组的患者较少，最终结果未得出明显差异有统计学意义的结论，而且在研究期间，存在一些影响MAR的如应激状态、吸烟等不可控因素，对于非瓣膜性房颤入选持续进行中，达比加群酯对非瓣膜性房颤患者MAR的影响需要大规模的临床随机对照研究证实。

［1］吕超君，谭初兵，周植星，等.新型口服抗凝药达比加群酯［J］.中国新药与临床杂志，20123，31（3）：113-116.

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［4］Hurlen M，Abdelnoor M，Smith P，et al.Warfarin，aspirin，or both after myocardial infarction［J］.N Engl J Med，2002，347（13）：969-974.

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［6］Kirchhof P，Benussi S，Kotecha D，et al.2016 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS［J］.Eur Heart J，2016，37（38）：2893-2962.

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Effect of Dabigatran on Maximum Platelet Aggregation Rate of Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation

YU Miao，LI Lu
（Department of Cardiology， The Second HospitalAffiliated to Shenyang Medical College， Shenyang 110002，China）

Objective：To discuss the effect of Dabigatran on the maximum platelet aggregation rate（MAR）of patients with nonvalvular atrial fibrillation.Methods：A total of 72 patients with nonvalvular atrial fibrillation were collected from the cardiology department of the Second Hospital Affiliated to Shenyang Medical College from Mar 2016 to May 2017.They were divided into the Dabigatran group and the Warfarin group randomly，with 36 cases in each.MAR was detected before and at 10 days and 30 days after taking medicine by applying PL series multiple parameters of platelet function analyzer，and continuous counting method was adopted.Results：Whether ADP or AA were used as inducers，there was no significant difference in MAR in the Dabigatran group at 10 days and 30 days after treatment compared with before treatment（P＞0.05）.In the Warfarin group，there was a decline in MAR at 10 days（P＞0.05）and 30 days（P＜0.05）after treatment.There was no difference between the Darbiga group and the Warfarin group in MAR（P＞0.05）.Conclusions：Both Dabigatran and Warfarin do not have a tendency to increase MAR.Compared with Warfarin，Dabigatran does not increase MAR.

Dabigatran；maximum platelet aggregation rate；nonvalvular atrial fibrillation

R541.75

A

1008-2344（2017）06-0466-03

d o i：10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.06.002

沈阳医学院科技基金项目（No.20142045）

于淼（1982—），女（汉），副主任医师，硕士，研究方向：心血管疾病慢病研究.E-mail：l30503038@126.com

2017-07-01

（文敏编辑）