注射用重组人尿激酶原溶栓治疗老年急性脑梗死的临床疗效及其对神经功能和生活质量的影响

杨友高，冉晓刚，陈洪宝，郑维军，傅代彪，汪益芳，简 丽

注射用重组人尿激酶原溶栓治疗老年急性脑梗死的临床疗效及其对神经功能和生活质量的影响

杨友高1，冉晓刚2*，陈洪宝1，郑维军1，傅代彪1，汪益芳1，简 丽1

目的探讨注射用重组人尿激酶原(rh-proUK)溶栓治疗老年急性脑梗死的临床疗效及其对神经功能和生活质量的影响。方法将120例老年急性脑梗死患者依据治疗方案及rh-proUK使用剂量分为高剂量组、低剂量组及对照组，每组40例，入院后均进行内科常规治疗，对照组同时给予(rt-PA)，高剂量组给予rh-proUK 50 mg，低剂量组给予rh-proUK 35 mg。检测三组治疗前及溶栓后24 h血流动力学、神经功能相关因子水平，于治疗后3个月行神经功能及生活质量评分。结果治疗后，三组Vmean、Vmax、Vmin、Qmean均升高，R、GFAP、S-100B、NSE、MBP降低(P<0.05或P<0.01)；与对照组比较，高、低剂量组Vmean、Vmax、Vmin、Qmean均升高，R、GFAP、S-100B、NSE、MBP降低(P<0.05或P<0.01)；与低剂量组比较，高剂量组Vmin升高，R降低(P<0.05或P<0.01)；高、低剂量组各项神经功能因子比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后3个月，与对照组比较，高、低剂量组Barthel指数、SF-36评分升高，NIHSS评分降低(P<0.05或P<0.01)，三组间MMSE评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；高、低剂量组各神经功能评分、SF-36评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论注射用重组人尿激酶原治疗老年急性脑梗死疗效确切，可迅速溶解血栓、恢复脑组织灌注，促进机体神经功能的恢复，改善患者预后，同时低剂量即可维持较好的治疗效果。

脑梗死；注射用重组人尿激酶原；阿替普酶；神经功能；生活质量

0 引言

脑梗死是临床常见病，尤其在中老年人群中高发。脑梗死通常由脑部血管粥样硬化或血栓形成引发，可造成继发性脑水肿及颅内高压等，威胁患者生命安全。静脉溶栓能迅速恢复脑组织灌注，疏通梗死血管，改善患者预后，成为老年急性脑梗死治疗的重要方案[1]。注射用重组人尿激酶原(rh-proUK，商品名：注射用重组人尿激酶原)是我国自主研发的Ⅰ类新药，与阿替普酶(rt-PA)、尿激酶等溶栓药物相比，具有溶栓开通率高、特异性强、不良反应少等优势，在急性ST段抬高性心肌梗死的溶栓治疗中显示出较好的疗效[2]，但目前没有其在脑梗死溶栓治疗中的相关报道。笔者对我院收治的老年急性脑梗死患者应用rh-proUK治疗，旨在观察其对患者神经功能及生活质量的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年4月至2017年4月我院神经内科收治的120例老年急性脑梗死患者作为研究对象，依据中华医学会神经病学分会制定的2010年版急性脑梗死诊断标准[3]结合CT和/或MRI检查确诊。纳入标准：首次发作，且于发作4.5 h内入院者；年龄60～80岁者。排除标准：合并颅内出血、蛛网膜下腔出血者；有严重心、肝、肾等基础疾病者；晚期肿瘤患者；近1个月有抗凝药物服用史者等。依据治疗方案及rh-proUK使用剂量，将120例患者分为高剂量组、低剂量组及对照组，每组40例。高剂量组男26例，女14例；年龄62～77岁，平均(65.85±6.67)岁；入组前神经功能缺损(NIHSS)评分(16.88±4.19)分。低剂量组男25例，女15例；年龄64～79岁，平均(66.24±6.38)岁；入组前NIHSS评分(17.28±4.32)分。对照组男23例，女17例；年龄66～80岁，平均(65.22±6.27)岁；入组前NIHSS评分(17.04±3.99)分。三组性别、年龄、入组前NIHSS评分等方面一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，组间具有可比性。

1.2 方法 入院后三组患者均给予常规内科治疗，控制血压，降糖，根据病情给予不同剂量的阿司匹林、胞二磷胆碱、依达拉奉等药物治疗，并酌情使用脱水剂甘露醇以降低颅内压。对照组同时给予rt-PA，将rt-PA (0.9 mg/kg)按1 mg/mL溶于生理盐水注射液，首先将总剂量的10%静脉推注，剩余剂量于60 min静脉滴注完毕。高剂量组给予rh-proUK 50 mg，首先将20 mg剂量溶于10 mL生理盐水注射液，在3 min内静脉推注，剩余30 mg剂量溶于90 mL生理盐水注射液，于30 min静脉滴注完毕。低剂量组给予rh-proUK 35 mg，首先将15 mg剂量溶于10 mL生理盐水注射液，在3 min内静脉推注，剩余20 mg剂量溶于90 mL生理盐水注射液，于30 min静脉滴注完毕。

1.3 观察指标及评价标准 ①采用自动心脑血管检测仪测定三组患者治疗前及溶栓后24 h血流动力学，包括平均血流速度(Vmean)、最大血流速度(Vmax)、最小血流速度(Vmin)、平均血流量(Qmean)和脑血管阻力(R)。②采集三组患者治疗前及溶栓后24 h空腹血标本，经1 500 r/min离心10 min，分离血清，保存于-80 ℃。采用ELISA法检测神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、S100B蛋白(S-100B)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、髓鞘碱性蛋白(MBP)等神经功能因子含量。③采用精神状态评价量表(MMSE)、Barthel指数积分、NIHSS评价三组治疗3个月后神经功能恢复情况。MMSE满分30分，分值越高认知功能越强；Barthel指数满分为100分，分值越高活动能力越强；NIHSS分值越低神经功能恢复越好。④生活质量评估：采用简明健康测量量表(SF-36)评价三组治疗3个月后的生活质量，共8个维度，分值越高患者生活质量越好。

2 结果

2.1 三组血流动力学比较 治疗后，三组Vmean、Vmax、Vmin、Qmean均升高，R值降低(P<0.05或P<0.01)；与对照组比较，高、低剂量组Vmean、Vmax、Vmin、Qmean均升高，R值降低(P<0.05或P<0.01)；与低剂量组比较，高剂量组Vmin升高，R值降低(P<0.05或P<0.01)，其他指标差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 三组神经功能因子含量比较 见表2。治疗后，三组GFAP、S-100B、NSE、MBP显著降低(P<0.05或P<0.01)；与对照组比较，高、低剂量组GFAP、S-100B、NSE、MBP均显著降低(P<0.01)；高、低剂量组各指标差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 三组治疗前后血流动力学比较

注：与治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01；与对照组比较，#P<0.05，##P<0.01；与低剂量组比较，△P<0.05，△△P<0.01

表2 三组治疗前后神经功能因子含量比较

注：与治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01；与对照组比较，##P<0.01

2.3 三组神经功能评分比较 治疗后3个月，与对照组比较，高、低剂量组Barthel指数明显升高，NIHSS评分降低(P<0.05或P<0.01)，三组MMSE评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；高、低剂量组各神经功能评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 三组治疗后3个月神经功能评分比较

注：与对照组比较，#P<0.05，##P<0.01

2.4 三组SF-36评分比较 治疗后3个月，与对照组比较，高、低剂量组SF-36各项评分均升高(P<0.05或P<0.01)；高、低剂量组SF-36各项评分差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

3 讨论

急性脑梗死是中老年人发生猝死的常见原因，如能在发生4.5 h内再通病变脑组织血管，改善梗死部位血供，就可缩小患者梗死面积，改善预后[4]。脑血管介入治疗可及时挽救急性脑梗死患者生命，但需要精密仪器设备和较高技术水平的治疗团队，无法在最佳时间窗内完成操作，同时也增加了老年急性脑梗死患者的手术治疗风险。注射用重组人尿激酶原是新型纤溶酶原激活剂，也是目前国家批准的用于治疗心脑血管疾病的唯一一种Ⅰ类基因工程新药。相关研究表明，注射用重组人尿激酶原用于STEMI患者的溶栓效果显著，可提高溶栓再通率，降低治疗后出血等并发症发生率[5-6]。注射用重组人尿激酶原可特异性作用于血栓部位的纤维蛋白，当其进入血液到达血栓后可与血栓表面的纤溶酶原结合，进而分解转化为双链尿激酶及纤溶酶，进而溶解血栓纤维蛋白，溶栓的同时可暴露出纤维蛋白的E-片段，并发生一系列的级联放大作用，使注射用重组人尿激酶原活性增强，大量纤溶酶的生成可加速血栓分解，达到血栓溶解的作用[7-9]。

脑血流动力学改变是急性脑梗死患者的主要病理学改变，且与患者的病情及预后密切相关，主要包括脑缺血充血、血管痉挛、脑水肿及血肿等，导致血流速度及血流量明显降低，引起供血区脑组织缺血，并导致血管内皮功能受损，同时局部高灌注后，大量自由基及NO等物质可导致再灌注损伤，进而出现器官功能减退等[10]。Borsengshu等[11]报道，急性脑梗死发生发展中常伴有脑部血流动力学参数异常，主要表现为脑部血供减少及阻力的增加。本研究结果中，治疗后，三组Vmean、Vmax、Vmin、Qmean均升高，R值降低；与对照组比较，高、低剂量组Vmean、Vmax、Vmin、Qmean均升高，R值降低；与低剂量组比较，高剂量组Vmin升高，R值降低，其他指标比较差异无统计学意义。表明注射用重组人尿激酶原溶栓治疗可明显改善患者血流动力学，加速血供，并防止机体出现缺血再灌注损伤。国内外大量研究均已表明，脑梗死后脑损伤与血液代谢产物及局部酸中毒后释放多种生化物质造成的继发损伤有关，GFAP、S-100B、NSE、MBP是评价神经功能的特异性有效指标，且其水平高低与病情严重程度密切相关[12-13]。本研究结果显示，治疗后，三组GFAP、S-100B、NSE、MBP均显著降低；与对照组比较，高、低剂量组GFAP、S-100B、NSE、MBP均降低；高、低剂量组各指标比较差异无统计学意义。另外，本研究结果显示，治疗后3个月，与对照组比较，高、低剂量组Barthel指数、SF-36评分升高，NIHSS评分降低，三组MMSE评分比较差异无统计学意义；高、低剂量组各神经功能评分及SF-36评分比较差异无统计学意义。表明注射用重组人尿激酶原较rt-PA可更有效地增加患者脑血流量，从而减轻脑损伤所致的神经功能缺损，提高患者生活质量，此外，不同剂量的注射用重组人尿激酶原均具有良好的疗效。

表4 三组治疗后3个月SF-36评分比较

注：与对照组比较，#P<0.05，##P<0.01

综上，注射用重组人尿激酶原治疗老年急性脑梗死疗效确切，可迅速溶解血栓、恢复脑组织灌注，促进机体神经功能的恢复，改善患者预后，同时应用低剂量注射用重组人尿激酶原治疗，也可维持较好的治疗效果。

[1] Yaroglu KS,Yesilbas O,Ersoy M,et al.Cerebral infarction and femoral venous thrombosis detected in a patient with diabetic ketoacidosis and heterozygous factor V Leiden G1691A and PAI-1 4G/5G mutations[J].J Pediatr Endocrinol Metab,2015,28(9-10):1183-1186.

[2] 贾利清,郝一鸣.注射用重组人尿激酶原治疗急性心肌梗死溶栓再通临床指标与冠脉造影对比研究[J].疾病监测与控制杂志,2016,10(12):1008-1009.

[3] 中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[J].中华神经科杂志,2010,43(2):146-153.

[4] Naess H,Kurtz M,Thomassen L,et al.Serial NIHSS scores in patients with acute cerebral infarction[J].Acta Neurol Scand,2016,133(6):415-420.

[5] 姚朱华,陈湾湾,曹明英,等.注射用重组人尿激酶原治疗急性 ST段抬高型心肌梗死的疗效和安全性及影响因素分析[J].中国全科医学,2016,19(9):1061-1066.

[6] 高海英,高小冬,黄红丽,等.重组人尿激酶原对ST段抬高型急性心肌梗死患者血浆纤溶因子及血管再通的影响[J].解放军医药杂志,2016,28(8):65-68.

[7] Bär FW,Meyer J,Vermeer F,et al.Comparison of saruplase and alteplase in acute myocardial infarction.SESAM Study Group.The study in Europe with saruplase and alteplase in myocardial infarction[J].Am J Cardiol,1997,79(6):727-732.

[8] Sasahara AA,Barker WM,Weaver WD,et al.Clinical studies with the new glycosylated recombinant prourokinase[J].J Vasc Interv Radiol,1995,6(S):84S-93S.

[9] 姚朱华,陈湾湾,曹明英,等.注射用重组人尿激酶原治疗急性 ST段抬高型心肌梗死的疗效和安全性及影响因素分析[J].中国全科医学,2016,19(9):1061-1066.

[10] Doshi H,Wiseman N,Liu J,et al.Cerebral hemodynamic changes of mild traumatic brain injury at the acute stage[J].PLoS One,2015,10(2):e0118061.

[11] Bor-Seng-Shu E,Figueiredo EG,Fonoff ET,et al.Decompressive craniectomy and head injury:brain morphometry,ICP,cerebral hemodynamics,cerebral microvascular reactivity,and neurochemistry[J].Neurosurg Rev,2013,36(3):361-370.

[12] Jeter CB,Hergenroeder GW,Hylin MJ,et al.Biomarkers for the diagnosis and prognosis of mild traumatic brain injury/concussion[J].J Neurotrauma,2013,30(8):657-670.

[13] Cheng CY,Lin JG,Tang NY,et al.Electroacupuncture at different frequencies (5Hz and 25Hz) ameliorates cerebral ischemia-reperfusion injury in rats:possible involvement of p38 MAPK-mediated anti-apoptotic signaling pathways[J].BMC Complement Altern Med,2015,15:241.

Clinicalefficacyofrh-proUKinthetreatmentofsenilepatientswithacutecerebralinfarctionanditseffectsonneurologicalfunctionandqualityoflife

YANG You-gao1,RAN Xiao-gang2*,CHEN Hong-bao1,ZHENG Wei-jun1,FU Dai-biao1,WANG Yi-fang1,JIAN Li1

(1.Department of Neurology,Qianjiang National Hospital,Chongqing 409000,China;2.Health and Family Planning Commission of Qianjiang District,Chongqing 409000,China)

ObjectiveTo discuss the clinical efficacy of rh-proUK in the treatment of senile patients with acute cerebral infarction and its effects on neurological function and quality of life.MethodsTotally 120 elderly patients with acute cerebral infarction were divided into high-dose group,low-dose group and control group according to the treatment strategy and the dose of rh-proUK,40 cases in each group.All the patients were given routine medical treatment after admission;patients in high-dose group and low-dose group were given 50 mg and 35 mg of rh-proUK respectively,while patients in control group were given rt-PA at the same time.The hemodynamic and neurological function-related factors were measured before and at 24 h after thrombolysis,then the neurological function and scores of quality of life were evaluated at 3 months after treatment.ResultsAfter treatment,the levels of Vmean,Vmax,Vminand Qmeanof patients were increased significantly,while the level of R,GFAP,S-100B,NSE and MBP were decreased significantly (P<0.05 orP<0.01);the level of Vmean,Vmax,Vminand Qmeanin high-dose and low-dose groups were higher than those of control group,while the levels of R,GFAP,S-100B,NSE and MBP were lower (P<0.05 orP<0.01);Vminin high-dose group was higher than that of low-dose group,while the level of R was lower (P<0.05 orP<0.01).There was no significant difference in neurological factors between high-dose group and low-dose group (P>0.05).At 3 months after treatment,Barthel index and SF-36 score in high-dose and low-dose groups were higher than those of control group,while the NIHSS score was lower (P<0.05 orP<0.01),but no significant difference was found in MMSE scores among the 3 groups (P>0.05);there was no significant difference in the neurological function score or SF-36 score between high-dose group and low-dose group (P>0.05).ConclusionThe rh-proUK can quickly dissolve thrombus,restore cerebral perfusion,and promote the recovery of neurological function.It has definite effect on acute cerebral infarction in elderly patients and improve their prognosis.

Cerebral infarction;rh-proUK;Alteplase;Neurological function;Quality of life

2017-06-13

1.重庆市黔江民族医院神经内科，重庆 409000；2.重庆市黔江区卫生计生委，重庆 409000

重庆市卫生计生委医学科研项目(2017MSXM142)

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10.14053/j.cnki.ppcr.201712011