深部抗真菌药物临床应用评价标准的建立与应用

邹 剑，唐红梅，干小红，杨永学*

·药房·药事管理·

深部抗真菌药物临床应用评价标准的建立与应用

邹 剑1，唐红梅2，干小红2，杨永学2*

目的建立深部抗真菌药物临床应用评价标准，对该类药物的药物利用情况进行回顾性评价，为深部抗真菌药物的合理应用提供依据。方法以各深部抗真菌药物说明书及国内外抗真菌治疗临床指南为基础，制定深部抗真菌药物临床应用评价标准。设计评价表，对我院2016年使用深部抗真菌药物的258份出院病历进行回顾性评价。结果建立的深部抗真菌药物临床应用评价标准包括用药指征、用药过程、用药结果和管理指标4个部分。我院深部抗真菌药物在用药选择、给药途径、给药剂量、滴注时间、用药疗程和用药监护等方面存在不合理现象。结论建立的深部抗真菌药物临床应用评价体系实用性较好，可为临床药师开展工作提供参考。我院深部抗真菌药物临床应用中存在普遍不合理用药现象，应加强合理用药宣传和监管。

深部抗真菌药物；合理用药；评价标准；回顾性研究

0 引言

深部真菌感染是指真菌侵犯内脏、皮下组织或黏膜等深部组织所引起的感染[1]。近年来，由于广谱抗菌药物、糖皮质激素、抗肿瘤药物、免疫抑制剂的大量使用，以及血液透析、器官移植、有创机械通气、深静脉置管等侵入性操作的大量应用，深部真菌感染发生率呈逐年上升趋势[2-3]。

随着抗真菌药物的大量广泛使用，其相关的不合理用药现象也相继出现，真菌的耐药性问题日趋严峻，大规模的预防性用药导致了氟康唑耐药菌株不断增加，限制了其临床应用[4]。借鉴抗菌药物使用中的经验和教训可以预测，若不及早对深部抗真菌药物的使用进行规范化管理，在不远的将来，对伊曲康唑、伏立康唑、棘白菌素类抗真菌药物耐药的菌株也必定会增长[5]。针对真菌耐药性的出现，制定相应的不合理用药干预和持续改进措施，是控制、延缓并减少真菌耐药性最为有效的措施。

本研究以各深部抗真菌药物说明书和国内外真菌治疗临床指南为依据，在查阅相关文献基础上制定了深部抗真菌药物临床应用评价标准并进行实践，旨在为临床合理应用深部抗真菌药物提供依据。

1 资料与方法

1.1 建立深部抗真菌药物临床应用评价标准 以各深部抗真菌药物的药品说明书为基础，参考《桑福德抗微生物治疗指南(44版)》[6]、《ABX指南：感染性疾病的诊断与治疗(第2版)》[7]、《2016年IDSA临床实践指南：曲霉菌的诊断和管理》[8]、《2016年IDSA临床实践指南：念珠菌病的管理》[9]、《2014年英国医学真菌学会：抗真菌药物监测》[10]等相关指南和共识，结合我院实际情况初拟深部抗真菌药物临床应用评价标准。

1.2 组织专家讨论、修订评价标准 本研究采用文献研究和专家咨询法，参考文献资料及本院诊疗工作实际情况，在征求药事管理与药物治疗学委员会专家意见的基础上初拟深部抗真菌药物临床应用评价标准，经药事管理与药物治疗学委员会10名以上具有副高级以上职称的临床专家、2名副高级以上职称的药学专家、2名副高级以上职称的药事管理专家逐条从科学性、实用性、可行性等方面进行讨论和修改，建立本院深部抗真菌药物临床应用评价标准，见表1。

1.3 临床应用评价标准的应用

1.3.1 收集病例资料 从临床药学管理系统(PASS)提取我院2016年至少使用过1次深部抗真菌药物和归档住院病历，包括注射用两性霉素B脂质体，氟康唑注射液，伏立康唑(胶囊、注射剂)，注射用卡泊芬净。采用回顾性调查方法，参照评价标准对深部抗真菌药物的使用合理性进行评价和分析。

1.3.2 设计评价表 根据深部抗真菌药物临床应用评价标准，设计评价表，内容包括：患者基本情况、临床诊断、实验室资料、用药信息(品种、用法用量、溶媒、给药途径、疗程、联合用药等)、不良反应监测、治疗效果和管理指标等。

2 结果

2.1 病例资料统计结果 共收集病例资料258份，男152例，女106例，年龄18～106岁，平均年龄(68.74±15.29)岁，用药天数平均(10.56±3.24) d。患者分布于17个临床科室，主要集中于重症、血液、肿瘤、免疫和神经系统等疾病的相关科室。

2.2 评价结果

2.2.1 用药指征 258例患者中199例有用药指征，占77.1%(199/258)。其中，使用伏立康唑胶囊的患者125例，22.4%(28/125)无用药指征，以治疗、经验性治疗为目的的用药分别占73.2%(71/97)、26.8%(26/97)，其中59例用于序贯治疗；使用注射用伏立康唑的患者108例，21.3%(23/108)无用药指征，以治疗、经验性治疗为目的的用药分别占78.8%(67/85)、21.2%(18/85)；使用氟康唑注射液37例，16.2%(6/37)无用药指征，以治疗、经验性治疗为目的的用药分别占83.9%(26/31)、16.1%(5/31)；使用注射用卡泊芬净的患者33例，均有用药指征，全部为治疗用药；使用注射用两性霉素B脂质体的患者14例，14.3%(2/14)无用药指征，12例有用药指征患者均为治疗性用药。见表2。

表1 深部抗真菌药物临床应用评价标准

2.2.2 用药过程 各深部抗真菌药物在用药过程中均存在不合理用药现象，伏立康唑胶囊不合理用药情形：疗程不合理15例(占19.2%)、用法用量不合理14例(占17.9%)、用药选择不合理6例(占7.7%)；注射用伏立康唑不合理用药情形：滴注时间不合理37例(占33%)、用法用量不合理21例(占18.8%)、用药选择不合理11例(占9.8%)、疗程不合理9例(占8%)；氟康唑注射液不合理用药情形：疗程不合理7例(占28%)、用法用量不合理6例(占24%)、用药选择不合理2例(占8%)；注射用卡泊芬净不合理用药情形：疗程不合理6例(占46.2%)、用药选择不合理2例(占8%)；注射用两性霉素B脂质体不合理用药情形：滴注时间不合理6例(占33.3%)、疗程不合理5例(占27.8%)、用药选择不合理3例(占16.7%)、用法用量不合理2例(占11.1%)。见表2。

2.2.3 用药结果 本次调查发现，有7%(18/258)的患者在使用深部抗真菌药物后，未采取疗效监测措施，如病原学送检、G试验和GM试验、实验室指标监测等。微生物送检率低，少数病例发生不良反应后，未在病程中记录和分析。

2.2.4 管理指标 调查还发现，在特殊使用级抗菌药物的管理中存在疏漏，有5.4%(14/258)的病例没有特殊使用级抗菌药物会诊专家的会诊记录，不符合应有流程。少部分病例在病程记录中未充分分析用药依据，在变更或调整治疗方案时未分析理由。

3 讨论

目前，国内外缺乏权威、具体的深部抗真菌药物临床应用标准。本研究以各深部抗真菌药物药品说明书和国内外抗真菌治疗指南为依据，在查阅相关文献基础上[11-13]，建立本机构临床应用深部抗真菌药物的标准。采用文献分析和专家讨论方法建立了深部抗真菌药物临床应用评价标准，根据临床应用评价标准设计评价表，对抽取的病例进行合理性评价。

深部真菌感染的分级诊断是临床用药的基础，是多因素参与的综合评估过程，主要根据患者因素、临床表现、微生物证据和组织病理学检查结果，分为拟诊、确诊和临床诊断3级诊断[8]。深部真菌感染临床表现缺乏特异性，易被基础疾病及细菌感染所掩盖，往往确诊困难、进展迅速且死亡率极高[14-19]，因此，对达到拟诊的患者进行积极的经验性治疗十分必要。

本次调查发现，有77.1%的患者有应用深部抗真菌药物的用药指征，其中24.6%为经验性治疗。但仍有22.9%的患者无指征使用深部抗真菌药物，缺少诊断真菌感染相应的患者因素、临床表现、微生物学和组织病理学证据。

在真菌药物的使用过程中存在较多不合理用药现象。有27例患者用药选择不合理，主要表现为曲霉菌感染选择氟康唑，肾功能严重受损仍静脉用伏立康唑，以及不符合用药经济原则。43例患者用法用量不正确，主要表现为未给予负荷剂量，未按照患者个体情况给予个体化的用药剂量。43例患者在静脉使用伏立康唑和两性霉素B脂质体时，未按照说明书规定的滴注时间执行医嘱。真菌感染易于复发并产生耐药性，治疗上应足剂量、足疗程[20]。本次调查发现，有42例患者用药疗程不合理，在症状改善后即停用抗真菌药物。18例患者在使用深部抗真菌药物过程中没有采取疗效监测措施，如真菌培养、G试验和GM试验、血常规等。此外，在特殊使用级抗菌药物的管理中仍存在疏漏，有14例患者病程记录不完善。

表2 深部抗真菌药物不合理使用表现形式(例次，%)

本研究通过制定的临床应用评价标准对深部抗真菌药物的使用情况进行了评价和分析，发现在使用过程中存在诸多不足和管理上的疏漏，对规范医师的用药行为、促进临床合理用药具有一定的实践意义。但由于时间限制，本研究制定的评价标准有待在临床实践中不断修订和完善，以期为制定其他药物评价标准提供借鉴，进一步规范临床用药，促进合理用药。

[1] Arnold TM,Dotson E,Sarosi GA,et al.Traditional and emerging antifungal therapies[J].Proc Am Thorac Soc,2010,7(3):222-228.

[2] Dignani MC.Epidemiology of invasive fungal diseases on the basis of autopsy reports[J].F1000Prime Rep,2014,6:81.

[3] Ravikumar S,Win MS,Chai LY.Optimizing outcomes in immunocompromised hosts:understanding the role of immunotherapy in invasive fungal diseases[J].Front Microbiol,2015,6:1322.

[4] Ng SM,Yap YY,Cheong JW,et al.Antifungal peptides:a potential new class of antifungals for treating vulvovaginal candidiasis caused by fluconazole-resistant Candida albicans[J].J Pept Sci,2017,23(3):215-221.

[5] 任晓慧,周有骏,陈新,等.深部真菌感染及其治疗药物研究现状[J].武汉工业学院学报,2012,31(1):22-27,31.

[6] 范洪伟.桑福德抗微生物治疗指南[M].第44版.北京:中国协和医科大学出版社,2014:262.

[7] 马小军,徐英春,刘正印,等.ABX指南:感染性疾病的诊断与治疗[M].第2版.北京:科学技术文献出版社,2012:988.

[8] Patterson TF,Thompson GR,Denning DW,et al.Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis:2016 Update by the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis,2016,63(4):e1-e60.

[9] Pappas PG,Kauffman CA,Andes DR,et al.Executive summary:clinical practice guideline for the management of candidiasis:2016 update by the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis,2016,62(4):409-417.

[10] Ashbee HR,Barnes RA,Johnson EM,et al.Therapeutic drug monitoring (TDM) of antifungal agents:guidelines from the British Society for Medical Mycology[J].J Antimicrob Chemother,2014,69(5):1162-1176.

[11] 王文文,娄海奎,王军,等.DUE模式在临床药学工作中的应用与实证研究[J].中国现代药物应用,2016,10(4):276-277.

[12] Moen MD,Lyseng-Williamson KA,Scott LJ.Liposomal amphotericin B:a review of its use as empirical therapy in febrile neutropenia and in the treatment of invasive fungal infections[J].Drugs,2009,69(3):361-392.

[13] Scodavolpe S,Quaranta S,Lacarelle B,et al.Triazole antifungal agents:practice guidelines of therapeutic drug monitoring and perspectives in treatment optimization[J].Ann Biol Clin (Paris),2014,72(4):391-404.

[14] Schelenz S,Barnes RA,Barton RC,et al.British Society for Medical Mycology best practice recommendations for the diagnosis of serious fungal diseases[J].Lancet Infect Dis,2015,15(4):461-474.

[15] 孙江利,张正良,裴红红. ICU深部真菌感染现状及其防治[J].创伤与急危重病医学,2015,3(2):127-128.

[16] 卜祥芳耿荣钱素云儿童重症监护室深部真菌感染死亡危险因素分析[J].中国小儿急救医学,2013,20(1):35-38.

[17] 程静,王姣焦,孙航.深部真菌感染的诊断进展[J].中国急救医学,2016,36(2):181-185.

[18] 余颖芳,马晓路,杜立中.重症监护病房新生儿深部真菌感染临床特点分析[J].临床儿科杂志,2011,29(9):817-820.

[19] 尚福泰.ICU深部真菌感染高危因素及防治[J].中华医院感染学杂志,2007,17(12):1508-1509,1554.

[20] Jancel T,Shaw PA,Hallahan CW,et al.Therapeutic drug monitoring of posaconazole oral suspension in paediatric patients younger than 13 years of age:a retrospective analysis and literature review[J].J Clin Pharm Ther,2017,42(1):75-79.

Establishmentandapplicationofthestandardfordruguseevaluationofdeepanti-fungalagents

ZOU Jian1,TANG Hong-mei2,GAN Xiao-hong2,YANG Yong-xue2*

(1.Department of Pharmacy,the People′s Hospital of Pengzhou,Chengdu 611900,China;2.Chengdu Fifth People′s Hospital,Chengdu 611130,China)

ObjectiveTo establish the evaluation standards of rational application for deep anti-fungal agents.The clinical use of deep anti-fungal agents was evaluated retrospectively according to the evaluation criteria so as to provide evidence for rational use in clinical practice.MethodsThe reasonable application evaluation system of deep anti-fungal agents was established with reference to the dispensatory and application guide of deep anti-fungal agents,and 258 copies of medical records of patients using deep anti-fungal agents in 2016 in our hospital were evaluated retrospectively.ResultsThe established evaluation system contained medical evidence,medication process,treatment results and management indexes.In the clinical application of deep anti-fungal agents in our hospital,a high rate of unreasonable usage was found in drug selection,drug delivery,medicine dose,infusion time,course of treatment and administration monitoring.ConclusionThe established evaluation standards of rational application for deep anti-fungal agents show strong practicability,and can provide reference for clinical pharmacists to carry out their work.Irrational administration of deep anti-fungal agents is a fairly common problem in our hospital,and its publicizing and supervising should be reinforced.

Deep anti-fungal agents;Rational drug use;Evaluation standards;Retrospective study

2017-04-25

1.彭州市人民医院药学部，成都 611900；2.成都市第五人民医院，成都 611130

四川省教育厅人文社会科学重点研究基地-四川医院管理和发展研究中心资助项目(SCYG2015-2-14)；四川省卫生和计划生育委员会科研课题(17PJ574)

*

10.14053/j.cnki.ppcr.201712030