左西孟旦治疗脓毒症的研究进展

修慧卿　王冬英　许强宏　张根生

[摘要] 脓毒症（sepsis）是宿主对感染的反应失调，并产生危及生命的器官功能障碍，常发生在烧伤、感染、多发伤等临床急危重疾病的基础上，也是导致多器官功能障碍综合征（MODS）的重要原因之一，病情凶险，临床病死率高。脓毒症诱导的心肌抑制（sepsis-induced myocardial dysfunction，SIMD）是严重脓毒症和脓毒性休克常见的并发症之一，是导致脓毒症多器官功能障碍及其病死率增加的重要因素。一种新型钙增敏剂——左西孟旦，在失代偿性心衰治疗中发挥了较好的疗效，目前在脓毒症中也得到一定的应用，但是存在一定的争议。近年来对左西孟旦在脓毒症中的作用，国内外进行多项临床试验，现就其在脓毒症中的作用进展作一综述。

[关键词] 脓毒症；左西孟旦；心肌抑制；脓毒症性休克

[中图分类号] R459.7 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）36-0161-04

[Abstract] Sepsis is the response disorder of the host to infection， which produces life-threatening organ dysfunction and often occurs on the basis of clinical acute and critical diseases including burns， infections， multiple injuries， and is one of the important reasons leading to multiple organ dysfunction syndrome（MODS）. The disease is dangerous and has high clinical mortality. Sepsis-induced myocardial dysfunction（SIMD） is one of the most common complications of severe sepsis and septic shock， which is an important factor leading to the increase of multiple organ dysfunction and the mortality of sepsis. A new calcium sensitizer——levosimendan plays a very good effect in the treatment of decompensated heart failure， and also has a certain application in sepsis. But there is a certain controversy. In recent years， a number of clinical trials at home and abroad on the role of levosimendan in sepsis have been carried out. The progress of the role of levosimendan in the treatment of sepsis will be reviewed in this paper.

[Key words] Sepsis； Levosimendan； Myocardial depression； Septic shock

膿毒症是宿主对感染的反应失调，产生危及生命的器官功能障碍[1]，可发展为严重脓毒症和脓毒性休克（由于既往的研究大都是在sepsis3.0定义之前，本文暂保留了严重脓毒症的概念）。脓毒症诱导的心肌抑制（sepsis-induced myocardial dysfunction，SIMD）主要表现为左、右心室射血分数的下降及舒张功能的减退，是脓毒症和脓毒性休克常见的并发症[2]。临床上约50%的脓毒性休克患者存在不同程度的心功能抑制[3]，一旦合并心肌抑制，其死亡率高达70%～90%[4]。所以，早发现、早治疗、减少心肌耗氧量、提升心输出量以及保护心脏功能显得尤为重要。左西孟旦作为一种新型钙增敏剂，多用于失代偿性心衰[5]、冠状动脉疾病[6]以及心脏手术后[7]，最近其在严重脓毒症和脓毒性休克中的应用也越来越受到人们的关注。

1 脓毒症并发心肌抑制的病理生理

脓毒症心肌抑制定义为脓毒症导致的左右心收缩和舒张功能障碍[8，9]，心脏超声显示LVEF<50%以及血流动力学监测[Swan-Ganz漂浮导管、脉搏指示连续心输出量（pulse indicator continuous cardiac output，PiCCO）、无创心输出量]显示心输出量下降可作为诊断指标之一。生物标志物如B型利钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）、肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）等可提示心肌抑制的可能性，当其血浆浓度低时可排除心肌抑制，而其浓度增高应行超声心动图等以明确诊断。SIMD主要表现为血管内容量降低、血管张力下降、器官间血流重新分布以及微循环障碍等血流动力学改变；而血液分布不均导致局部缺血，增加氧化应激，自主调节异常，最后导致心肌结构重塑。SIMD发病机制复杂，包括遗传因素、各种化学因子改变（如心肌抑制因子以及一氧化氮的增加）以及自主神经功能失调，脓毒症期间细胞色素C氧化酶的非竞争性抑制导致的线粒体功能损害也起了关键作用[9]。

2左西孟旦的作用机制

左西孟旦作为一种新型钙增敏剂，其作用机制如下：（1）与心肌细胞肌丝上肌钙蛋白C（cTnC）的氨基酸氨基末端结合，增加cTnC与Ca2+复合物的稳定性，从而增加心肌收缩力，发挥正性肌力作用。与此同时，心肌细胞内Ca2+的浓度并不增加，所以不会损害心脏舒张功能[10]。（2）激活血管平滑肌细胞上ATP依赖性K+通道而扩张冠状动脉，增加心肌供氧，同时也能扩张肺动脉以及其他器官动、静脉血流量[11，12]。（3）改善线粒体功能，调节线粒体数量，抑制缺血再灌注和氧化应激损伤[13]。（4）还具有抗炎——降低肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素-6（IL-6）[14]，抗氧化应激[15，16]，抑制心肌细胞凋亡[17]等作用。左西孟旦这些药理基础为其治疗脓毒症休克心肌抑制提供了一定的理论基础。

3左西孟旦在脓毒症中的作用

3.1 左西孟旦在非心肌抑制性脓毒症中的作用

左西孟旦在脓毒症中的疗效和对死亡率的影响一直以来富有争议。2006年，Morelli A等[11]纳入35名感染性休克相关的ARDS患者，随机分为左西孟旦组和安慰剂组。24 h后与基础值组内对比，左西孟旦显著改善心功能[心指数CI（4.2±1.0） vs （3.8±1.1）L/（min·m2），P=0.004]，提高混合静脉血氧饱和度[（70±8）% vs（63±8）%，P=0.005]。与安慰剂组间相比，左西孟旦降低肺平均动脉压[（25±3） vs （28±2）mmHg，P=0.042]，改善了右心功能[右心室射血分数：（59±10）% vs （43±7）%，P=0.004]并降低乳酸水平[（2.7±1.3） vs （5.7±2.2）mmol/L，P=0.022]。4年后，他们又开展了左西孟旦对脓毒症休克患者微循环影响的RCT试验研究。与多巴酚丁胺相比，左西孟旦可提高小血管微循环流量指数（2.9 vs 2.7，P<0.001），改善微循环，但是ICU病死率无显著差异（0.65% vs 0.75%，P=0.50）[18]。Alhashemi JA等[19]和孟繁甦等[20]的研究也进一步支持上述结果。Memis D等[21]通过对肝进行吲哚菁绿排泄率 [（18.70±2.59） vs （21.65±3.20）%/min，P=0.001]和MAP[（85.20±3.44） vs （72.80±3.42）mmHg，P=0.002] 的无创监测，发现左西孟旦比多巴酚丁胺能更好地改善内脏和全身血流。然而，Torraco A等[16]纳入26名42 h内发生脓毒症休克的患者，通过肌肉活检（给药后80 h）和持续监测，他们发现与多巴酚丁胺相比，左西孟旦增强了线粒体的抗氧化功能，且能显著降低28 d死亡率（46.2% vs 84.6%，P=0.001）。Zangrillo A等[22]对关于左西孟旦在严重脓毒症和脓毒性休克中应用的7篇文章（在2015年5月1号之前发表）进行荟萃分析，与多巴酚丁胺相比，左西孟旦不仅提升心指数[（3.75±0.56） vs（3.33±0.57）L/（min·m2），P=0.016]，减少血乳酸含量[（2.78±0.76） vs （3.88±1.37）mmol/L，P=0.027]，还能显著降低这些患者的死亡率（47% vs 61%，P=0.03）。至此，关于左西孟旦能否改善脓毒症患者死亡率的说法纷纷扰扰，莫衷一是。最近，来自伦敦帝国大学Gordon AC等[23]在《The New England Journal of Medicine》上发表了一项多中心参与的随机双盲安慰剂对照临床研究LeoPARDS，将按照严重脓毒症/脓毒症休克治疗指南推荐标准治疗的516例感染性休克患者，随机分为左西孟旦干预组（n=259）与对照组（n=257），两组基线指标除心搏量（55.7 vs 67 mL，P=0.02）外，其余均无差异。结果显示左西孟旦干预不能降低患者住院期间的序贯器官衰竭评估（SOFA）评分[（6.68±3.96） vs （6.06±3.89），P=0.053] 和28 d死亡率（34.5% vs 30.9%，P=0.43），在各亚组分析中也未见益处，却导致撤除呼吸机的可能性降低（HR=0.77，95%CI：0.60～0.97，P=0.03），同时发生快速室上性心律失常的风险增加（3.1% vs 0.4%，HR=0.77，95%CI：0.60～0.97，P=0.04）。LeoPARDS试验颠覆了以往的想法，使得左西孟旦在脓毒症中的治疗效果受到质疑，其提示在脓毒症/脓毒症休克标准治疗基础上使用左西孟旦，并不能降低器官功能障碍的严重程度和死亡率，反而会降低机械通气撤机的可能性，增加快速室上性心律失常发生的风险。

分析左西孟旦对非心肌抑制性脓毒症患者疗效和死亡率不一致的可能因素如下：（1）与病情严重程度相关。LeoPARDS临床试验纳入患者范围广，初始SOFA值为10，血乳酸2.2 mmol/L，28 d死亡率左西孟旦组为34.5%，对照组为30.9%，与Torraco A等[16]文章中28 d死亡率相比显示纳入患者病情较轻。与其他研究的纳入标准（发生脓毒血症休克24 h）相比，Torraco A等[16]试验是在休克发生42 h内纳入，纳入时间迟，病情重，这也从侧面佐证了该结论。（2）与去甲肾上腺素用量相关。Torraco A等[16]试验中去甲肾上腺素用量左西孟旦组低于多巴酚丁胺组（0.27 vs 0.53，P=0.13），而在其他試验中左西孟旦组普遍高于多巴酚丁胺组，提示左西孟旦的疗效与去甲肾上腺素的用量可能相关，用量少者预后更佳。（3）与是否合并心肌抑制相关。Zangrillo A等[22]的Meta分析得出左西孟旦显著减少脓毒症死亡率（47% vs 61%，P=0.03）。文献来源中4篇针对左西孟旦在脓毒症中的作用，而其余3项是针对左西孟旦对脓毒症休克心肌抑制进行[24-26]，由此推测左西孟旦是否可降低脓毒症合并心肌抑制患者的死亡率。而LeoPARDS临床试验中SOFA评分在对照组有低的趋势[（6.68±3.96） vs （6.06±3.89），P=0.053]，但若排除心血管系统影响，SOFA的差异减小[（4.41±3.13） vs （4.05±3.07），P=0.12]。但该试验纳入指标并不包括心输出量高低，且在CI低的亚组中，病例数较少（仅52例），无超声心动图分析，并不能为临床CI低的脓毒症休克患者提供治疗参考。

分析上述情况存在的可能理论原因：（1）脓毒症非心肌抑制患者，病情轻者心功能良好，左西孟旦带来的好处不足以抵消其副作用。（2）脓毒症初期小动脉扩张，周围动脉阻力下降，血管平滑肌细胞上ATP依赖性K+通道被左西孟旦激活导致血管扩张，导致血压进一步降低，需要更多去甲肾上腺素维持血压，而去甲肾上腺素导致血管收缩引起后负荷增加，削弱了左西孟旦正性肌力的益处，并增加不良反应。（3）左西孟旦舒血管效应导致心脏前负荷降低，大量血液瘀积在静脉中，虽然后负荷减少，但是输出量仍偏少，也是导致快速室上性心律失常等副作用发生的一个原因。

3.2 左西孟旦在脓毒症并发心肌抑制患者中的作用

左西孟旦提高心肌细胞的钙离子反应性以及开放ATP依赖性钾离子通道，使得该药具有强心以及舒张血管的特性，考虑到在SIMD患者中钙离子调控异常以及心肌对儿茶酚胺敏感性下降的原因，其是否对存在心肌抑制的脓毒症患者更有靶向的改善预后作用？对此问题，Morelli A等[26]纳入28例脓毒症心肌抑制患者，分别给予多巴酚丁胺[（5 μg/（kg·min）]和左西孟旦[（0.2 μg/（kg·min）]，结果显示左西孟旦更好地降低了肺动脉压[（12.0±0.6） vs （14.4±0.7）mmHg，P<0.05]、乳酸含量[（3.7±0.7） vs （5.2±1.0）mmol/L，P<0.05]、左心室舒張末期容积指数[（66.2±24.6） vs （82.9±26.4）mL/m2，P<0.05]，提升了肌酐清除率[（72.1±16.2） vs （51.3±13.3）mL/min，P<0.05]，增加胃黏膜血流量[（55.3±20.1） vs （2.5±4.7）%，P<0.05]和尿量[（2028±461） vs （1521±302）mL/24 h，P<0.05]，对胃肠肾脏起保护作用，但ICU死亡率并没有显著差异（38.1% vs 44.1%，P>0.05）。而随后对42例SIMD患者的试验中，Vaitsis J等[24]发现左西孟旦与多巴酚丁胺相比，不仅改善了血流动力学[ΔCI：（1.79±0.16） vs （1.4±0.12），P=0.027；ΔEF：（4.8±0.2）% vs（3.5±0.7）%，P=0.04）]，更能减少心肌抑制患者的30 d死亡率（0.60% vs 0.68%，P=0.03）。2014年对于36例脓毒症合并心肌抑制者的一项RCT试验，方明星等[25]发现与多巴酚丁胺相比，左西孟旦更能提高心脏射血功能，降低心脏前负荷、胸内血容量和血管外肺水，改善脓毒性休克患者心脏功能及全身血流动力学指标，但28 d病死率无显著差异（44.8% vs 38.8%，P=0.735）。Meng JB等[27]、赖志珍等[28]、闫智杰等[29]发表的文章同样支持左西孟旦比多巴酚丁胺更能降低脓毒症心肌抑制患者心肌损伤标志物，增强心脏收缩功能，改善血流动力学及组织灌注，但在机械通气时间、ICU住院时间、28 d死亡率方面并无明显差异。

与多巴酚丁胺比较，左西孟旦更明显改善心肌抑制性脓毒症患者的心功能，与以下因素相关：（1）在脓毒症合并心肌抑制时肾上腺素的通道下降，心肌对儿茶酚胺的反应性下降[30]。（2）脓毒症并发心肌抑制时心肌L-型钙通道减少，肌钙蛋白C对Ca2+的敏感性降低[31]，左西孟旦能够增强钙敏感性。（3）血清中诸如TNF-α、IL-1、IL-6的增多，可直接损害心肌功能，左西孟旦能够降低这些心肌抑制因子的产生[29]。（4）脓毒症时微循环障碍，机体缺血缺氧，心肌细胞线粒体受损，左西孟旦可以保护线粒体功能。尽管在改善心肌抑制性脓毒症患者心肌功能障碍方面，左西孟旦较多巴酚丁胺有优势，但其是否能够降低其死亡率还存在争议。目前仅仅Vaitsis等[24]的研究支持其能够降低这类患者的死亡率，而其他研究均不支持。这种不一致的可能因素如下：（1）与病情严重度相关。Vaitsis等研究中纳入的患者其CI≤2.2 L/（min·m2）并且EF≤35%，而其他研究患者纳入时的 LVEF≤45%或CI<2.5 L/（min·m2），提示Vaitsis J等试验纳入患者心肌抑制程度较重，心肌抑制程度相对越重，左西孟旦降低这类患者死亡率的益处可能越高。（2）评价死亡率指标不一致。与多巴酚丁胺相比，Vaitsis J等研究发现左西孟旦不能改善7 d死亡率（30% vs 60%，P=0.05），但能降低30 d死亡率（36% vs 68%，P=0.03）]。其他文章死亡率指标均为28 d死亡率，提示左西孟旦可能降低心肌抑制性脓毒症患者远期死亡率。由于这些试验均为单中心试验且样本量均较小（仅28～42例），左西孟旦是否能改善心肌抑制性脓毒症患者的长期死亡率还有待于大型RCT试验研究。

与此同时，黄河等[32]对比左西孟旦和米力农对脓毒症休克合并心肌抑制的临床治疗效果，采用脉搏指示剂连续心排血量（PiCCO）监测血流动力学变化，与米力农治疗相比，左西孟旦有效提高脓毒症心肌抑制患者的心排血指数（CI）[（3.6±0.9） vs （2.9±0.8）L/（min·m2），P<0.05]，加快血清乳酸的清除[（2.5±2.5） vs （3.3±2.4）mmol/L，P<0.05]以及降低血浆N端前脑钠肽（NT-proBNP）水平[（1844±167）pg/mL vs （2565±198）pg/mL，P<0.05]，并缩短ICU住院时间[（7.2±3.3）d vs （9.4±3.7）d，P<0.05]，但是病死率也无明显统计学差异（11.5% vs 12%，P>0.05），但其心肌抑制纳入标准为单一的血浆NT-proBNP 升高，并不严格符合心肌抑制的标准，且例数较少（51例），所以左西孟旦与米力农的比较还有待进一步研究。

在中国严重脓毒症/脓毒症休克治疗指南（2014）[33]中写明：液体复苏充分且有足够的平均动脉压，但心输出量仍低，可考虑使用左西孟旦。国际脓毒症救治指南（2016）[34]中认为比较左西孟旦和多巴酚丁胺的研究还有限，并且左西孟旦并没有显现出明显的优势，且根据LeoPARDS试验结果，与安慰剂相比，使用左西孟旦病死率无差异，然而左西孟旦引起室上性心动过速的风险明显增高（绝对差：2.7%，95%CI：0.1%～5.3%），以及其昂贵的价格和不易获得性，所以在经过充分的液体负荷以及使用血管活性药物之后仍存在持续的低灌注，仍建议使用多巴酚丁胺。

4结论

左西孟旦比多巴酚丁胺能更好地改善脓毒症休克和严重脓毒症患者的心功能，优化血流动力学，提高组织灌注及氧代谢，但大型RCT试验LeoPARDS显示其与安慰剂相比并无益处，且增加心律失常发生率，这可能与脓毒症的严重程度以及是否合并心肌抑制有关。而对于脓毒症心肌抑制患者，左西孟旦比多巴酚丁胺疗效佳，可以作为多巴酚丁胺的替代品或者是多巴酚丁胺无效者的治疗用药，但其是否改善预后需要大型RCT试验来证明。

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（收稿日期：2017-07-26）