胃肠间质瘤95例临床病理特点及预后分析

赵春临，李鹏辉，叶延伟，赵红超，余 洋，丁朝辉，张红雨

胃肠间质瘤95例临床病理特点及预后分析

赵春临△，李鹏辉，叶延伟，赵红超，余 洋，丁朝辉，张红雨

胃肠间质瘤；伊马替尼；预后

胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是消化道最常见的间叶源性肿瘤。近年来，人们对GIST的认识逐渐深入，诊断标准趋于统一，靶向药物伊马替尼也已成功应用于转移性GIST的治疗[1-4]。目前该肿瘤在河南地区报道较少。该研究对GIST术后患者进行了回顾性分析，以了解影响其预后的相关因素。

1 对象与方法

1.1一般资料病例纳入标准：病理确诊为GIST，患者接受手术和(或)术后行伊马替尼辅助治疗，病历资料完整。排除标准：复发、转移的GIST患者，围手术期死亡病例。依据上述标准，收集郑州大学第一附属医院2010年6月至2013年6月收治的95例GIST患者的资料。其中，男44例，女51例；年龄37～80岁，中位年龄63岁，≥60岁58例。原发肿瘤部位为胃65例(68.4%)，小肠13例(13.7%)，十二指肠5例(5.3%)，结直肠3例(3.1%)，腹盆腔4例(4.2%)，其他5例(5.3%)。首发症状为腹痛23例(24.2%)，腹部不适24例(25.3%)，消化道出血24例(25.3%)，腹部肿块6例(6.3%)，体检发现7例(7.4%)，术中发现6例(6.3%)，其他5例(5.3%)。参考2008年版改良NIH标准(Joensuu分级标准)和《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识(2013年版)》进行危险度分级：高度复发风险(高危)33例(34.7%)，中度复发风险(中危)20例(21.1%)，低度复发风险(低危)24例(25.3%)，极低度复发风险(极低危)18例(18.9%)。

1.2治疗及随访患者均行肿瘤完整切除。《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识(2013年版)》对中高危患者推荐术后服用伊马替尼治疗。该组中高危患者共53例，其中27例术后服用伊马替尼，26例未服药。通过电话随访、门诊复查、查阅住院病历以及查询格列卫全球患者援助项目(GIPAP)网站等方式对入组病例进行随访。疾病进展定义为复发、转移或死亡。末次随访时间为2015年7月。

1.3统计学方法应用SPSS 21.0对数据进行处理。不同临床病理特征患者进展情况的比较采用χ2检验，采用logistic回归分析筛选影响术后复发转移的因素，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1随访结果所有患者均获随访，随访时间3～60(中位数39)个月。极低危和低危患者病情稳定，未出现进展。27例服药的中高危患者中2例发生进展，服药时间12～44(中位数12)个月；26例未服药患者9例发生进展，其中5例死亡。

2.2预后影响因素分析对中高危患者进行预后影响因素分析，单因素分析结果见表1 。从表1可以看出：Ki-67指数、术后是否服用伊马替尼与患者预后有关。以术后疾病是否进展(进展=1，未进展=0)为因变量，以肿瘤组织中Ki-67指数(“<10%”=0，“10%～20%”=1，“>20%”=3)和术后服用伊马替尼情况(服药=1，未服药=0)为自变量，进行logistic回归分析，结果见表2。从表2可以看出：Ki-67指数升高及术后未服用伊马替尼是GIST中高危患者预后的独立危险因素。

表1 53例中高危GIST患者无进展生存的单因素分析

*:精确概率；#：校正χ2。

表2 Logistic回归分析结果

3 讨论

GIST作为消化道最常见的间叶源性肿瘤，近年来随着检出率的提高和格列卫的成功应用而逐渐为人们所熟知。该病好发于中老年人，发病年龄多集中在50～70岁[5]；该研究中患者中位年龄为63岁，60岁以上者占61.5%；提示当中老年患者出现消化道症状时要考虑GIST的可能。GIST可发生于整个胃肠道，也可发生于胃肠道外，原发部位为胃者占50%～70%，小肠者占25%～35%，结直肠者占5%～10%，原发于食管者少于5%，原发于胃肠道外(如网膜、腹膜后、盆腔)者约为5%[6]。该组患者原发部位数据与文献[6]报道基本一致。

GIST起病隐匿，无特异性临床症状，其症状多与肿瘤的大小、部位、所处管壁位置及肿瘤的生物学行为有关。临床最常见的症状是腹部疼痛、腹部肿块及消化道出血，20%～30%的病例无任何症状而在体检或其他手术探查中偶然发现[7]，该组就有13例(13.7%)无临床症状，其中6例(6.3%)在术中发现。由此可见，仅从临床症状上很难将GIST与其他疾病相鉴别。因此，有腹部不适症状时及时就诊或定期体检对早期发现GIST病灶具有很大的价值[8]。

对于原发局限性GIST，手术R0切除是唯一可达到临床治愈的手段。GIST术后极易复发，因此，术后患者复发风险评估至关重要。目前我国《胃肠间质瘤诊断治疗共识(2013版)》沿用2008年版改良NIH标准(Joensuu分级标准)，认为肿瘤大小、核分裂象、肿瘤部位、肿瘤是否破裂是影响患者预后的独立因素。核分裂象的判断主观性较强，可靠性仍有争议，且核分裂象计数取决于组织固定的时间和显微镜下视野的大小，因此局限性较大。Ki-67是细胞核分裂相关抗原，表达于除G0期以外的细胞增生和合成周期，已广泛用于评估乳腺癌和神经内分泌肿瘤患者的预后[9-10]。越来越多的研究[11-13]表明，Ki-67指数可作为GIST重要的复发预测因子，并且在评估GIST恶性潜能方面具有重要的作用，但目前对于Ki-67指数的最佳截断点尚存争议。Zhao等[14]利用ROC曲线对370例患者Ki-67指数进行分析，得出最佳截断点为5%和8%。该研究中Ki-67指数被判定为GIST中高危患者术后预后的独立危险因素，但该研究按照<10%、10%～20%、>20%进行分段，区间范围较大，今后可以缩小区间，以进一步准确判定Ki-67指数对GIST术后预后的评估价值。该研究未发现肿瘤大小、肿瘤部位是GIST中高危患者的预后独立影响因素，可能跟病例的选择、样本量大小有关。

自2001年Joensuu等[2]首次报道应用伊马替尼成功治疗复发转移的GIST患者以来，GIST的治疗方式由单纯手术进入到手术联合靶向药物的综合治疗模式。Joensuu等[3]进行的一项随机对照试验结果显示，高危GIST患者服用伊马替尼1 a和3 a的无进展生存期无差异，但5 a无进展生存期差异有统计学意义，提示服用伊马替尼3 a或以上可明显改善GIST患者的预后。该研究结果显示，对于中高危GIST患者，术后服用伊马替尼能显著改善患者预后，与目前各大中心的研究结果一致。李健等[4]对101例随访时间在3 a以上的中高危GIST患者进行回顾性分析，发现肿瘤复发时间多在停药后的2.5 a以内，复发高峰在停药后的1 a。该研究中分别有1例中危和高危患者给予伊马替尼400 mg/d治疗1 a，在停药后14个月和9个月出现肿瘤进展。提示在终止辅助治疗后的2.5 a内，应严密监测肿瘤进展情况，以期及早发现肿瘤进展并给予治疗。

综上所述，Ki-67指数及术后服用伊马替尼是中高危GIST患者术后预后的独立影响因素。当前GIST危险度分级仍采用2008年版改良NIH标准。目前，人们发现不同基因突变类型患者预后也不同，Wardelmann等已根据基因突变类型制定出分级标准。还有部分专家认为肿瘤的病理学特征(如肿瘤细胞异型性)、肿瘤侵犯深度及周围脏器受侵程度也与GIST 预后相关。因此如何将上述影响GIST患者预后的相关因素纳入GIST危险度分级标准将是值得研究的课题。

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(2016-12-19收稿 责任编辑王 曼)

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.06.026

郑州大学第一附属医院胃肠外科 郑州 450052

△男，1966年1月生，博士，主任医师，副教授，研究方向：消化道肿瘤的基础与临床，E-mail:zhaochunlin@zzu.edu.cn