肉芽肿性小叶性乳腺炎106例临床病理特征及病因分析

林燕青，张惠斌，曲利娟，曾也婷，吴佳慧

·短篇论著·

肉芽肿性小叶性乳腺炎106例临床病理特征及病因分析

林燕青1，张惠斌2，曲利娟3，曾也婷3，吴佳慧3

目的探讨肉芽肿性小叶性乳腺炎(granulomatous lobular mastitis, GLM)的临床病理学特征，并分析其与非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacteria, NTM)感染的相关性。方法对106例已经确诊的GLM重新阅片，并行金胺O、PASM、PAS特殊染色及荧光定量PCR检测。结果106例GLM均为女性，平均年龄33岁，有生育史及哺乳史104例，97例距末次妊娠3年发病，平均病程3个月。镜下组织学特征以乳腺终末导管小叶单位为中心的慢性化脓性肉芽肿性炎症。荧光定量PCR检测结核/NTM均阴性，PASM、PAS特殊染色未查见真菌，金胺O特殊染色1分15例、2分3例，金胺O染色阴性88例，阳性率为16.98%。18例金胺O染色阳性患者随访发现伴窦道形成5例，手术切口愈合差者2例，在1年内复发5例；88例金胺O染色阴性患者伴窦道形成14例，手术切口愈合差者5例，在3个月内复发5例。结论GLM是少见的良性炎症性乳腺疾病，NTM感染可能是GLM的病因之一，将金胺O、PASM、PAS特殊染色及荧光定量PCR联合检测可作为GLM的常规检查，为治疗GLM提供病理学依据。

肉芽肿性小叶性乳腺炎；临床病理特征；非结核分枝杆菌；病因

肉芽肿性小叶性乳腺炎(granulomatous lobular mastitis,GLM)是局限于乳腺小叶的慢性炎症性疾病，因其临床表现和影像学特征酷似乳腺癌，易误诊。目前，GLM病因不明，致病机制不清，无规范的治疗指南，治疗效果不佳，导致病情反复发作窦道形成，造成乳腺外观变形，甚至导致全乳切除，给患者的身心健康带来极大的伤害。本文回顾性分析106例GLM的金胺O、PASM、PAS特殊染色及荧光定量PCR检测结果，推测非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacteria, NTM)感染是GLM的病因之一，并可导致GLM反复发作、伤口经久不愈，甚至窦道瘘管形成。

1 材料与方法

1.1材料收集2000～2016年福州总医院及福州市第八医院病理科原病理诊断为GLM的106例标本，由主任医师和主治医师在多头共览显微镜下共同阅片，结果显示106例均为GLM；病变位于左侧乳腺49例(46.23%)，右侧乳腺49例(46.23%)，双侧6例(5.67%)，右侧腋窝副乳腺2例(1.89%)。患者均为女性，年龄21～76岁，平均33岁。104例患者有生育史及哺乳史，97例发病未在哺乳期，且大部分于停止哺乳后3～5年内发病，7例在哺乳期，2例未生育。病程3天～2年，否认既往感染结核病史，既往未使用抗精神病药物，无长期服用激素及避孕药史。5例患者伴高泌乳素血症，垂体MRI示未见垂体占位，15例患者伴腋窝淋巴结肿大，1例伴膝关节疼痛，27例伴脓肿形成，引流液培养未见真菌和细菌。

1.2方法标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，切片，HE染色。采用金胺O特殊染色、PASM染色及PAS染色。为避免荧光减退影响阳性结果，所有染色切片在24 h内完成镜检，并设置阴阳性对照。荧光定量PCR检测：由专业主管技师操作，操作步骤严格按试剂盒说明书进行。晶芯分枝杆菌核酸检测试剂盒购自北京博奥公司。

1.3结果判断金胺O评分标准参考抗酸分枝杆菌半定量标准[1]，分枝杆菌聚集分布或>100/HPF为3分，分枝杆菌比较聚集分布或11～100/HPF为2分，多根散、单根散在分布或2～10/HPF为1分。未发现分枝杆菌为0分判为阴性。荧光定量PCR检测结果判断标准：扩增曲线呈S型且Ct值<40判为阳性，样本无S型扩增曲线或Ct值为40或无任何数值判为阴性。

2 结果

2.1临床特点GLM临床病理特征明显，表现为“3个三”[2]，即大多好发于30多岁女性，距末次分娩约3年，病程约3个月。病变多位于单侧乳腺的外周，不累及乳腺大导管，形成肿块伴有疼痛，肿块周围常有红肿，临床医师及患者不重视，常以普通乳腺炎处理，后期脓肿形成切开引流导致伤口迁延不愈，未及时治疗导致破溃窦道难以愈合，抗炎治疗效果差。本组106例GLM临床病理特征，详见表1。

表1 106例GLM临床病理特征

2.2眼观肿瘤大小1 cm×1 cm×1 cm～10 cm×8 cm×3.5 cm，肿物无完整包膜，与周围乳腺界限不清，切面灰黄色，可见小脓腔，质地中等。

2.3镜检106例GLM均可见特征性的脂质空泡周围伴多种炎症细胞及多核巨细胞浸润，形成微脓肿及肉芽肿性炎症。肉芽肿为上皮样肉芽肿，中心表现坏死不彻底的凝固性坏死；病变以乳腺终末导管小叶单位为中心，病程迁延不愈病例腺泡结构破坏甚至消失，多个小叶病灶互相融合界限不清(图1～4)。6例伴导管扩张，7例在哺乳期发病还可见乳汁淤积。

2.4特殊染色及分子检测本组中金胺O染色阳性18例，阴性88例。其中金胺O染色2分3例(图5)，1分15例。PASM、PAS染色未查见特异性病原体。荧光定量PCR检测106例结果均为阴性(图6)。

2.5治疗及预后本组中空芯针穿刺活检确诊后使用激素+抗炎治疗14例，治疗无效7例行乳腺区段切除术。空芯针穿刺活检确诊后乳腺区段切除38例，术后伤口不愈合4例，窦道形成2例，复发2例。单纯肿物切除37例，术后伤口不愈合3例，8例窦道形成，复发4例。脓肿切开引流及周围病灶扩大范围切除17例，切开引流后及清创效果差，抗炎治疗无效，窦道形成9例，复发4例，最终行病灶扩大范围切除。对于术后伤口迁延不愈、窦道形成、复发的病例均给予病灶扩大范围切除并辅以激素、抗炎药物治疗。其中18例金胺O染色阳性患者随访发现伴窦道形成5例，手术切口愈合差2例，在1年内复发5例；88例金胺O染色阴性患者伴窦道形成14例，手术切口愈合差5例，在3个月内复发5例。随访80例患者，失访26例。随访时间距首诊3～60个月，10例复发。

3 讨论

GLM属于少见的乳腺炎性病变，多发于年轻有生育史的女性，其镜下特征性结构以乳腺终末导管小叶单位为中心的肉芽肿性炎症，小叶单位内见以中心粒细胞为主的多种炎细胞，形成特征性脂质空泡和小脓肿，并见多核巨细胞及淋巴细胞。

近年GLM发病率增加，其病因迄今不明，多数学者认为GLM可能与自身免疫有关[2-4]，也有学者指出NTM感染如棒状杆菌等是其发病原因之一[5-10]。王业胜等[8]在12例GLM脓液培养后检测出2例革兰阳性菌，并经测序证实为棒状杆菌，故认为一部分脓肿型GLM可能是棒状杆菌感染所致。张士朋等[10]报道1例龟分枝杆菌龟亚种引起乳腺肉芽肿，并多次在该患者的伤口及肉芽组织中培养出龟分枝杆菌龟亚种。本组106例GLM中，有27例伴脓肿形成，但脓液及引流液培养均未检出病原菌。

①②③④⑤图1 以乳腺终末导管小叶单位为中心的肉芽肿性炎症 图2 多个病灶融合，乳腺小叶萎缩消失 图3 慢性肉芽肿性炎，可见脂质空泡及微脓肿 图4 脂质空泡周围见较多中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、多核巨细胞及浆细胞浸润 图5 金胺O染色阳性2分，背景呈暗色，NTM呈绿色荧光、略弯曲的细杆状

图6 荧光定量PCR检测结核/NTM均阴性

本组106例GLM行金胺O染色及结核/NTM荧光定量PCR检测，结果显示有18例金胺O染色查见分枝杆菌，而荧光定量PCR检测结核/NTM均阴性，提示分枝杆菌可能为NTM而非结核杆菌。原因如下：(1)金胺O染色切片在荧光暗背景视野下抗酸分枝杆菌显示明亮淡绿色荧光，背景黑色分枝杆菌亮绿色便于观察不易漏诊，分枝杆菌呈弯曲细杆状与周围荧光碎片区分明显，不易造成假阳性，本组分枝杆菌位于炎性肉芽组织中，排除污染可能；(2)荧光定量PCR检测结核/NTM的敏感性和特异性较好，但其检测NTM的范围有限[1]，仅检测17种NTM。该检测对结核分枝杆菌的检测灵敏度为10个菌/PCR反应，对NTM检测灵敏度为100个菌/PCR反应，提示对结核杆菌的检出敏感性比NTM高，结果阴性可以排除乳腺结核。联合金胺O染色和荧光定量PCR检测结果可以推断该分枝杆菌为致病性NTM，但未在现有的技术可检测的范围内。

NTM广泛存在于自然界，为条件致病菌，目前已知100多种致病性NTM，可引起结核样病变。GLM的临床表现和病程转归符合中华医学会结核分会制定的肺外NTM病的诊断标准，近年NTM病的报道逐渐增多。正确诊断NTM病是在病变中检出NTM，现有的荧光定量PCR检测可检测其中的17种，可能造成漏检，金胺O染色即使菌量较少也不易漏诊，只要属于抗酸分枝杆菌范畴均可显示[1]，应用金胺O染色检测NTM敏感性高于抗酸染色[1,11]，其检测结果可靠。有学者指出GLM虽然没有结合杆菌感染的病原学证据，但应用三联抗结核药物治疗GLM伴有窦道形成治疗效果明显，亦可用于无法耐受免疫抑制剂和激素治疗的患者[11-15]，但由于抗结核药物治疗副作用大、治疗时间长，病原学检测尤为重要。因此，建议将金胺O、PASM、PAS特殊染色和荧光定量PCR联合检测作为GLM的常规检查，为治疗GLM提供病理学依据。

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时间：2017-9-18 6:23 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170918.0623.016.html

接受日期：2017-07-05

2016年度福建省科技厅引导性项目(2016D004)、福州市科技局社会发展项目(2015-S-148)

1福州市第八医院病理科，福州 350013

2福建省妇幼保健院病理科，福州 350001

3解放军福州总医院病理科，福州 350025

林燕青，女，主治医师。E-mail： 406992576@qq.com

曲利娟，女，主任医师，硕士生导师，通讯作者。E-mail：qljuan6516@sina.com

R 730.231

B

1001-7399(2017)09-1013-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.09.016